סוכרת – תובנות על הפּתוֹ-פיזיולוגיה של אחת המחלות השכיחות ביותר בעולם: סוכרת, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,  אוניברסיטת תל-אביב.

כ-90 שנה לאחר גילוי הקשר בין חסר בהורמון הפנקראטי אינסולין להתרחשות
סוכרת, ועדיין מתגלות עובדות חדשות על מנגנון המחלה המרתקת הזו הנוגעת לכל כך הרבה
אנשים בעולם. 

לכאורה מסתכמת סוכרת, כמתבקש משמה, בתסמין מרכזי בודד, והכוונה להיפר-גליקמיה,
דהיינו רמות מוגברות של הסוכר השש-פחמני גלוקוזה. אך מסתבר שהמשמעויות של תחלואה
בסוכרת, על מערכות חיוניות בגופנו, כמו כלי הדם והלב, העיניים ומערכת העצבים הן
מרחיקות לכת והשפעתן עצומה על איכות ומשך החיים.

סוכרת נמנית על הרביעייה המובילה של מחלות מרכזיות, ביחד עם מחלות
קרדיו-וסקולאריות, סוגי סרטן למיניהם ומחלות דרכי הנשימה, כאשר 4 סוגי תחלואה אלה
אחראיים ל-86% מכלל התמותה בעולם.
אך בעוד שבתחלואה קרדיו-וסקולארית, סרטן ומחלות ריאות הגענו ל steady-state או לכאורה ליציבות במגמת
התחלואה בהן, הרי שסוכרת ממשיכה לטפס באופן בלתי פוסק מבחינה אפידמיולוגית עד
שהשיגה ממדים של מגיפה כלל עולמית, כאשר נכון לסוף שנת 2014 היו בעולם כולו 387
מיליון חולים סוכרתיים או כ-5% מכלל האנושות. אך גרועה מכך היא התחזית לפיה בשנת
2030 יהיו בעולם למעלה מחצי מיליארד חולי סוכרת.

התבוננו נא בתמונה שלמטה, המשקפת את אחוזי התחלואה בסוכרת במדינות
אירופה, נכון לשנת 2014. העמודה המקווקוות במרכז התרשים (מתחתיה מופיע EU 22) מייצגת את ממוצע התחלואה
במחלה זו בקרב כל 22 המדינות החברות –European Union, ומראה שתחלואה זו פוגעת בממוצע ב- 6.4% מכלל נתיני ה-EU.
אחוז ממוצע זה משקף את המצב בשוודיה עם התחלואה הנמוכה ביותר ב-ארצות ה-EU  עם 4.4%, לעומת פורטוגל הצועדת
בראש שלא לטובתה עם סוכרת בקרב 9.8% מתושביה. בצד ימין של התרשים, מופיעים נתוני
סוכרת בקרב 5 מדינות אירופה שאינן חברות ב-EU , עם איסלנד ותחלואה של
3.3%, על לטורקיה עם תחלואה של 8.1%. נציין גם שמדינה נוספת שאינה נכללת בתרשים
זה-אלבניה שאף היא אינה שייכת ל-EU, ובה אחוז התחלואה בסוכרת הוא הנמוך ביותר באירופה-2.4% בלבד.

האם ניתן להסיק מתרשים זה ממצא מובהק מבחינה אתנית, גנטית או של אורח
חיים שיכולים לנמק באופן ברור הבדלים בתחלואה מסוכרת במדינות אירופה השונות  לא בהכרח!
ואם נצא ממדינות אירופה לעולם הגדול, מסתבר שהתחלואה הממוצעת בסוכרת
בכלל מדינות אפריקה היא 5.1%, ואילו במדינות צפון אמריקה היא מגיעה ל-11.4%.
הבדל מאוד משמעותי זה בין תושבי היבשת הענייה והרעבה ביותר לבין היבשת העשירה
והשׂבֵעה ביותר (Shaw
וחב' ב-Diabetes Research & Clinical
Practice משנת 2010), מצביע לכאורה
על כך שאלה החיים על פי הנהוג במדינות המערב המפותחות ביותר (חיים נוחים ונטולי
מאמץ גופני ודיאטה עשירה באנרגיה), נמצאים בסיכון גבוה ללקות בסוכרת type 2 המהווה
כ-90% מכלל מקרי הסוכרת בעולם (Chan וחב' ב-JAMA
משנת 2009).

למרות ההתקדמות הרבה שהושגה בזיהוי גורמי הסיכון לסוכרת, ובעיקר
לסוכרת type 2,
המחיר שמשלמים עקב מחלה זו באיכות החיים הולך וגדל, זאת בגלל סיבוכי המחלה
(דו"ח של איגוד הסוכרת האמריקני  ADA ב-Diabetes Care משנת 2014).
סוכרת type 2
מכפילה את הסיכון למגוון רחב של תחלואות קרדיו-וסקולאריות כולל מחלות לב ושבץ מוחי
(Sarwar
וחב' ב-Lancet
משנת 2010), אך גם לתחלואות כסרטן, מחלות עצבים ופגיעה נפשית, מחלות זיהומיות
ומחלת כבד (Seshasai
וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2011).
בדומה, גם סוכרת type 1,
הסוכרת "הקלאסית" הקשורה לפגם ביצירת אינסולין, והמהווה 10% מכלל מקרי
הסוכרת, גם היא כרוכה עם סיכון מוגבר של סיבוכים של כלי דם וסיבוכים אחרים (Lind וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2014,
ו- Livingstone וחב'  ב-JAMA משנת 2015). לכן ההבנה של
המנגנונים הגורמים להיפר-גליקמיה כה חיונית במניעה ובטיפול השני סוגי הסוכרת
למניעת הסיבוכים הקשים האחרים. 

היבטים היסטוריים בפענוח סודות סוכרת:
התגליות הראשוניות והמקוריות בתחום הסוכרת קשורים לריבוי במתן שתן (polyuria), מה שנחשב היסטורית
כמאפיין העיקרי והאבחוני של סוכרת. המושג "Diabetes" נלקח מהמילה
היוונית העתיקה "diabainen",
שפירושה "עובר דרך", כדי להצביע על העובדה של מעבר ניכר של שתן דרך
הכליות.
אך רק בתחילת המאה ה-17הוסיף Willis את המושג "mellitus" שפירושו "מתוק", כדי להבדיל תרחיש זה מהמצב של
ריבוי שתן "לא מתוק" בסוכרת תפלה (diabetes insipidus) שגם בה יש הפרשה מוגברת
של שתן דליל מאוד, אך למרות שמה הקשר היחידי בין שתי המחלות הוא שבשתיהן אנו עדים
להשתנה מרובה.
דיאבטיס אינסיפידוס איננה קשורה כלל לעלייה של רמות הסוכר בדם, והיא נובעת מכשל של
הכליות באגירת מים.
כמעט 200 שנה מאוחר יותר, בשנת 1776, דיווח Dobson בכתב העת Medical Observations & Inquiries שהטעם
המתקתק של השתן במחלת הסוכרת נובע מריכוזים מוגברים של סוכר בדם ובשתן

חלפו עוד 100 שנים עד לפענוח סוד הסוכרת. בשנת 1889, מצאו Minkowski ו-von Mering שכלבים שבלוטת הלבלב הוסרה
מהם פיתחו תסמינים של סוכרת, והייתה זו ההדגמה הראשונה שמחלה זו קשורה לאיבר מסוים
(von Mering
ו-Minkowski
ב-Archive of Experimental Pathology & Pharmakology
משנת 1890).
בשנת 1910 הגיע הדיווח של Sharpey-Schafer
בו הוצע שאנשים עם סוכרת, חסרו חומר שמיוצר באיי הלבלב, שנתגלו כבר
בשנת 1869 על ידי Langerhans ונקראו על שמו,  והוא כינה
אותו אינסולין.
אך רק בשנת 1921 הושלם פיענוח הפאזל כאשר שלושת החוקרים הקנדים מטורונטו, Banting, Besr ו-MacLeod, הדגימו שכלבי כּרוּתי-לבלב
עם תסמיני סוכרת, הפסיקו להפגין את תסמיני התרחיש כאשר הם קיבלו עירוי ורידי של תמצית
מבלוטת הלבלב של כלב בריא (Banting וחב' ב-Canadian Medical Association Journal משנת 1922). בהמשך, Banting, Best
ו-Collip
ניקו את החומר האמור מתמצית בלוטות לבלב שנלקחו מבקר, וחולה הסוכרת הראשון טופל
בהצלחה בשנת 1922, מה שגרם להפחתת רמת הגלוקוזה בדם ובשתן.

האפשרות שסוכרת יכולה להופיע גם בצורות אחרות, הועלתה כהשערה בהמשך
שנות ה-20 ובשנות ה-30. בשנת 1926 הציע MacLean
ב-Postgraduate Medical Journal
הבחנה בין מצב של "hepatic glycosuria" (המתאפיין על ידי
הפרשה מתונה של סוכר בשתן ורמות נמוכות של גופי קטון בשתן, לבין מצב של
"סוכרת אמיתית" (תרחיש המשפיע על מטופלים צעירים, עם הפרשה ניכרת של
גופי קטון בשתן, והשפעה קטלנית אלא אם כן טופלו באינסולין.
חלפו עוד 10 שנים, עד לפרסום מאמרו של Himsworth ב-Lancet
משנת 1936), בו סיכם את ניסיונו הקודם והוא שטבע את המושגים "סוכרת רגישה
לאינסולין" ו"סוכרת שאינה רגישה לאינסולין" כאשר התרחיש השני הוא
יותר "ערמומי" ומאופיין על ידי היפר-גליקמיה מתונה יותר.
בסוף שנות החמישים פיתחוYalow  ו-Benson מבדק מעבדתי מדויק ואמין יותר לקביעת רמת אינסולין בדם בשיטת radioimmunoassay, ופרסמו אותו ב-1960 ב-Journal of Clinical Investigation
מה שנתן אפשרות להבדיל בין 2 סוגי הסוכרת שתוארו, ואושש את הפרדיגמה של 2 סוגי
סוכרת, type 1
ו-type 2,
כפי שהדבר התברר בהמשך השנים, ואף זיכה את 2 מגלי שיטת ה-RIA  בפרס נובל ברפואה.

סוכרת type 1
(להלן T1DM):
כיום כבר ידוע ש-T1DM הוא מפגע אוטו-אימוני בו נוגדנים עצמיים המכוונים כנגד איי β המייצרים האינסולין
בלבלב, והורסים אותם (Atkinson
וחב' ב-Lancet
משנת 2014). בדומה למחלות אוטו-אימוניות רבות אחרות, T1DM מראה הטרוגניות בהקשר של
גיל הופעת המחלה, חומרת התגובה האוטו-אימונית, ויעילות הטיפול.

יש העושים גם אבחנה בתוך T1DM בין סוכרת type A המהווה 90% ממקרי T1DM בה ניתן לגלות באופן סרולוגי תגובה אוטואימונית, לבין סוכרת type B (המכונה אידיופתית), בה
לא ניתן למצוא הופעת נוגדנים עצמיים (Eisenbarth ב-Journal of Clinical Endocrinology
& Metabolism משנת 2007), אם כי חלוקת
משנה זו אינה מקובלת על הכול.

היסטורית, ההגדרה של T1DM כיישוּת תחלואתית, נעשתה בשנת 1979 על ידי ה-National Diabetes Data Group
בכתב העת Diabetes,
שהגדירה שני סוגי סוכרת, זו התלויה באינסולין (IDDM) וזו שאינה תלויה
באינסולין (NIDDM). 

אך כבר בשנת 1965 החלה התמונה להתבהר לאחר גילוי ותיאור מפורט של דלקת באיי
לנגרהנס בלבלב בסוכרת נעורים (insulinitis), זיהוי הקשר בין IDDM לבין הגנים של HLA (או Human Leucocyte Antigen) על ידי Singal ו-Blajchman
ב-Diabetes
משנת 1973, זיהוי הנוגדנים העצמיים כנגד תאיי האיים בלבלב, ושיפור השיטה
למדידת רמת אינסולין בדם.
הגנים של HLA,
קריטיים בוויסות התגובה החיסונית כיוון שהם מקודדים לחלבונים של שטח פני התא
הכרוכים בהצגת האנטיגנים התאיים למערכת החיסון.

תצפיות אלו, בנוסף לידע הקיים על הקשר בין HLA ומפגעים טוטו-אימוניים
אחרים, והראיות ליעילות של תכשירים המדכאים את מערכת החיסון במניעת ההתקדמות
של מחלת T1DM (Eisenbarth וחב' ב-Diabetes Research משנת 1985, ו-Stiller וחב' ב-Science משנת 1984), תומכות
בחוזקה ברעיון שסוכרת התלויה באינסולין, היא אמנם מחלה אוטו-אימונית בה נפגעים איי
לנגרהנס בלבלב.

ההתקדמות בהבנת הפתו-פיזיולוגיה של T1DM אינה יכולה להיות מופרדת
מההתקדמות בשדה האימונולוגיה. 

כמו רובם הגדול של מפגעים אוטו-אימוניים, הסיבה הראשונית להיווצרות T1DM עדיין אינה ידועה. כאמור,
הנזק ב-T1DM
נגרם באופן ספציפי לתאי β
יוצרי האינסולין, ללא פגיעה בתאים אחרים של איי לנגרהנס, כגון תאי α (המפרישים glucagon), תאי δ (המפרישים somatostatin), ותאי PP המפרישים pancreatic polypeptide) (על פי Willcox וחב' ב-Clinical Experimental Immunology
משנת 2009).

נמשיך ונדון במחלת הסוכרת במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.