סוכרת – תובנות על הפּתוֹ-פיזיולוגיה של אחת המחלות השכיחות ביותר בעולם: סוכרת, חלק ג`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,  אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב'
לחץ כאן        לקריאת חלק א' לחץ כאן

צורות נדירות של סוכרת:
עם הבנה טובה יותר של הפתו-פיזיולוגיה של סוכרת, התברר שמספר צורות
נדירות של סוכרת אינן נכללות בקטגוריה של שתי הצורות הקלאסיות, type 1 ו-type 2. צורת סוכרת נוספת המכונה
MODY  או maturity-onset diabetes of
the young, או סוכרת מבוגרים התוקפת
צעירים, מתארת מפגעי גן אחד הגורמים למצבים הדומים לסוכרת type 2, בקבוצות גיל נמוכות יותר מהמקובל (Fajans ו-Bell ב-Diabetes Care משנת 2011). 

בסוכרת MODY  ערכי
גלוקוזה בדם אמנם מוגברים, אך הם אינם מגיעים לרמת ערכי סוכר זה בסוכרת רגילה. עד
כה זוהו 11 סוגי MODY, שהנפוצים בהם MODY1 ו-MODY2 הם הנפוצים ביותר.

סוכרת MODY אינה מחלה אוטואימונית , ואין כל נוכחות של נוגדנים עצמיים הקשורים למחלה. צורות מונוגניות
אלו מייצגות כ-2% מכלל מקרי הסוכרת בבריטניה, והם מייצגות דגם הורשה
אוטוזומאלי-דומיננטי של סוכרת, דהיינו מחלה שאינה תלויה במין ההורה, ודי שאחד
ההורים יהיה נשא של הגן הפגום כדי שהמחלה תועבר לדור הבא. כאמור, סוכרת MODY  מאובחנת בדרך כלל בגיל
הילדוּת או הנערוּת, וההתקדמות ממצב תקין, לתסמינים מתונים עד לסוכרת של ממש היא
בדרך כלל איטית.
גם ב-MODY  הפרשת אינסולין נמוכה אם כי באופן מתון יחסית
לסוכרת type 1 או type 2. סוכרת מסוגMODY  היא בעלת רקע גנטי חזק,
באופן שניתן למצוא במשפחה אחת עם סוג סוכרת זה בני משפחה אחדים הנגועים בפגם זה
(בין 40-70%).

מחקרים ראשונים על הגנטיקה שלMODY  החלו באמצע שנות ה-80, ומאז התגלו אמנם מספר
פגמים גנטיים. חלק מהמוטציות קשורות לגורמי שעתוק (transcription) שונים. אחד מהפגמים השכיחים ביותר אותרו ב-MODY2 בו נמצאה מוטציה בגן GCK המקודד לאנזים glucokinase הנמצא בתאי β שתפקידו בזרחון glucose והפיכתו לגלוקוז-6-פוספט.
סבורים שהחיישן בבלוטת הלבלב המושפע מרמות הסוכר בדם, תלוי בפעילותו של האנזים glucokinase: אם כתוצאה ממוטציה נפגעת פעילות אנזים זה,
ורמת glucose-6-phosphate נמוכה בהתאם, תקטן כמות האינסולין שתופרש
לדם, על אף רמתו הגבוהה של גלוקוזה בדם, שלא הפך לגלוקוז-6-פוספאט (Thanabalasingham ו-Owen ב-British Medical Journal משנת 2011).

פגם גנטי אחר נמצא ב-MODY3 עם מוטציה בגן HNF1-α או hepatocyte nuclear factor הממוקם על כרומוזום 12.
באנשים ממוצא אירופי MODY3 הוא סוג הסוכרת השכיחה
ביותר בקבוצת MODY, עם שכיחות של כ-70%. החלבון HNF1α הוא גורם שעתוק (הידוע גם כ-TCF1 או transcription factor 1) שחשיבותו בהתמיינות
(דיפרנציאציה) של תאי β. מוטציות בגן זה מפחיתות
את המסה של תאי β וקשורות לתפקודם הלקוי.

מבחינה קלינית יש דמיון רב בין MODY1 ו-MODY3. בכ-70% מאלה המאובחנים
עם MODY3 יופיעו תסמינים עד גיל 25 שנה. ב-MODY3 יש תגובה טובה במיוחד לטיפול בסולפניל-אוריאה, תכשיר המעודד הפרשת
אינסולין. יחד עם זאת, איבוד הכושר להפרשת אינסולין מתקדם באיטיות, עד כי בדיעבד
יש צורך בטיפול בהורמון עצמו.

סוג בלתי שכיח נוסף של סוכרת ידוע כ-LADA  או Latent autoimmune diabetes of adults, וכמו כן מכונה  slowly progressing insulin-dependent diabetes(על פי Kobayashi וחב' ב-Diabetes Care משנת 1993). סוג
סוכרת זה מאופיין על ידי שלוש תכונות: גיל מבוגר של אבחון המחלה, מציאות של נוגדנים
עצמיים לגורמי סוכרת, ואי הצורך לטיפול באינסולין בעת אבחון המחלה (Leslie וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2006). מההיבט הפתו-פיזיולוגי צורה זו של סוכרת יכולה להיחשב
כצורה איטית של T1DM.

סוג נוסף ובלתי שכיח של סוכרת זכה לכינוי Double diabetes שזוהה לראשונה בשנת 1991, ויש בו שילוב של סוכרת type 1 ביחד עם עמידות לאינסולין, והוא כבר זכה לכינוי  diabetes type 1.5 על ידי Naik ו-Palmer ב-Review of Endocrinology &
Metabolic Disorders, אך בעיקר לכינוי Double Diabetes (Cleland וחב' ב-Diabetologia משנת 2013, ו-Pozzilli וחב' ב-Diabetes Care  משנת 2011). כפי שמראה התרשים

למטה, הבנת תרחיש זה עדיין רחוקה, וכרגע אין ביטחון איזה משלוש
האפשרויות גורמת לתנגודת לאינסולין: האם T1DM , האם אורח חיים, או שמא
גורמים גנטיים משפחתיים. ברור יחד עם זאת שהמטופלים מהסוג האחרון מהווים אתגר
אבחוני משמעותי, בפרט במצבים בהם בחלק מתאי β ניתן לגלות עדיין יצירת
אינסולין.  

סוכרת יכולה להתבטא גם במגוון של מפגעים נדירים גנטיים באופיים כגון
תסמונת Alström עם השמנה בילדות מלווה בתת פעילות בלוטות המין (היפוגונדיזם), ניוון רשתית, חירשות וסוכרת;
ב-Friedrich's
ataxia, במחלת Huntington, ב-congenital lipodystrophy, ובמפגעים כרומוזומאליים כגון תסמונת Down, תסמונת Turner, ותסמונת Klinefelter, מפגעים בהם מעורבים איברים אחדים (Schmidt וחב' ב- Experimental,
Clinical Endocrinology & Diabetes משנת 2012).

מחקר עדכני בתחום הסוכרת: רקמת השומן החום והמעי:
כיום, המחקר בקשר בין סוכרת לבין רקמות השומן בגוף נכנס לפאזה נמרצת.
בהשוואה עם רקמת השומן הלבן שתפקידו העיקרי הוא בשימור מקורות האנרגיה לגוף, רקמת
השומן החום (brown
adipose tissue אוBAT ) היא צורה נפרדת הכרוכה בשמירה על טמפרטורה תקינה של הגוף (Sacks ו-Symonds ב-Diabetes משנת 2013).
מחקרים בבעלי-חיים הדגימו את החשיבות שלBAT  בוויסות האנרגיה ובהומאוסטאזיס של גלוקוזה.
השפעול של BAT , מגביר את בזבוז האנרגיה והוא כרוך  בעמידות היקפית לאינסולין, וברמות גלוקוזה (Sidossis ו-Kajimura ב-Journal of Clinical Investigation משנת 2015, ו-Lee וחב' ב-American Journal of  Physiology
Endocrinology  & Metabolism משנת 2010). נראה שלמרות
שמחקר נוסף נדרש בנושא, נתונים ראשוניים מצביעים עלBAT  כעל יעד טיפולי אטרקטיבי.

תפקיד המעי בפתופיזיולוגיה של סוכרת יכול להיבחן מ-2 היבטים שונים.
מעבר לספיגה לקויה או למגבלות אנטומיות, מספר מחקרים רמזו שמספר מנגנונים יכולים
להיות קשורים באיבוד משקל ובקרה על סוכרת לאחר ניתוחים בריאטריים לקיצור או מעקף
קיבה באנשים מאוד שמנים (Sandoval ב-International Journal of Obesity משנת 2011). אכן, שינויים מורכבים בהפרשת
הורמוני מעי אחדים נמצאו בעקבות ניתוחים בראיטריים והוצעו כמנגנונים אפשריים
להשפעות מטבוליות חיוביות לטווח הארוך (Papamargaritis וחב' ב-Current Atherosclerosis Report משנת 2012).

בנוסף לכך, בשנים האחרונות הודגם תפקידם הפוטנציאלי של חיידקי הפלורה
הטבעית של המעי (microbiome המוערך ב-1014 חיידקים), במאזן האנרגטי של
הגוף (Hartstra וחב' ב-Diabetes Care משנת 2015), ותפקידם של חיידקים אלה בתופעות של השמנת יתר והופעת  T2DM.
מסתבר שהמיקרובּיום של
המעי שונה בין אנשים שמנים ורזים (Turnbaugh וחב' ב-Nature משנת 2006), וכן שהשתלת מיקרוביום צואה של אנשים רזים למקבלי
הצואה עם תנגודת לאינסולין, גרמה להשפעות מטבוליות חיוביות (Vrieze וחב' ב-Gastroenterology משנת 2012).
ממצאים אלה מצביעים על תפקיד של חיידקי מעי ותוצרי המטבוליזם שלהם כגון חומצות
שומן קצרות-שרשרת במטבוליזם, וקו מחקרים זה נמצא כעת בעיצומו (Aron-Wisnewsky וחב' 
ב-Nature
Reviews on Gastroenterology & Hepatology משנת 2012).

כדאי אולי לסיים סקירה זו על סוכרת ומשמעותה בעולמנו בימים אלה עם מפת
העולם המתייחסת לאחוזי התמותה המיוחסים למחלת הסוכרת ברחבי העולם, המסווגים ב-4
קטגוריות: תמותה שבין 5-10%, תמותה 11-15%, תמותה שבין 16-20%, ותמותה מעל
20%.  שלא כצפוי המדינות בהן התמותה המיוחסת
לסוכרת גבוהה מ-20% מכלל התמותה שם הן לוב, ערב הסעודית, איראן ואיי פפואה-גיניאה
החדשה. 
בין המדינות בהן התמותה עקב סוכרת מוערכת בין 16-20%, מוצאים בין היתר את מדינות
צפון אמריקה, מצרים הודו ופקיסטן, ומספר מדינות באירופה כבולגריה, רומניה, הונגריה
ופולין (כולן מדינות הבלוק הקומוניסטי לשעבר), כמו גם אינדונזיה. מדינות דרום
אמריקה ואוסטרליה נמצאות בקבוצה השלישית בה סוכרת אחראית ל-11-15% מכלל התמותה שם,
ושאר מדינות העולם משתייכות לקבוצה הרביעית בה פלח התמותה המיוחסת לסוכרת היא בין
5-10%.

האם ניתן היה לחזות נתונים סטטיסטיים אלה על בסיס עושר המדינות, סוג הדיאטה שלהן
או כמות האנשים המאוד שמנים בהם ? על פניו משימה זו הייתה בלתי אפשרית, מה שרק
מוכיח לנו עד כמה סוכרת היא מחלה מסובכת אשר פנים רבות לה. נתון זה עוד מדאיג יותר
לנוכח הנתונים הגלובאליים על עלייה בממדי מגיפה זו. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.