סוכרת – תובנות על הפּתוֹ-פיזיולוגיה של אחת המחלות השכיחות ביותר בעולם: סוכרת, חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-שומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה
לרפואה,  אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת לחץ א' לחץ כאן

בפתוגניות של סוכרת type 1 (להלן T1DM) משתתפות תגובות חיסוניות של נוגדנים, וכן
גם תגובות חיסוניות תאיות. לימפוציטים מסוג T, דומיננטיים בגרימת הנזק לאיי הבלוטה,
כאשר ההשתתפות של תאי חיסון אחרים כמו לימפוציטים מסוג B, מקרופאגים, ותאי פלזמה מצומצמת יותר.
התגובה ההוּמוֹראלית של נוגדנים מסיסים עם תאי הלבלב, הייתה ידועה כבר באמצע שנות
ה-70 (Bottazzo  וחב' ב-Lancet משנת 1974).
מתחילת שנות ה-80, אנטיגני היעד של נוגדנים עצמיים החלו להתגלות, וחלק מהם משמשים
בימים אלה בשגרה הרפואית כמו אינסולין, proinsulin, האנזים GAD65 או glutamic acid decarboxylase, תאי איים (IC), כמו גם G6PC2 או glucose 6-phosphatase catalytic subunit-related
protein
הידוע גם כ-IGRP, ו-zinc ttansporter 8 או ZnT8A
(על פי Ziegler
ו-Nepom ב-Immunity משנת 2010). בבני משפחה מדרגה ראשונה של אלה
עם סוכרת נעורים, ניתן לגלות נוגדנים עצמיים חודשים עד שנים לפני הופעת תסמיני
המחלה (Ziegler ו-Bonifacio ב-Diabetologia משנת 2012).

יש הסבורים שבאנשים עם רקע משפחתי של סוכרת
נעורים, גורמים סביבתיים-מגרים להם הם נחשפו בגיל צעיר כמו זיהומים, תזונה
או כימיקאלים, מסוגלים לשפעל רצפים (cascades) של תגובות חיסוניות עצמיות.
יש לציין שמציאות של נוגדנים עצמיים, אינה מספיקה תמיד להתפתחות תסמינים
קליניים של T1DM, (על פי Chmelova וחב'  ב-Diabetes משנת 2015), שכן ישנם פרטים עם ממצאים
סרולוגיים חיוביים לגבי הנוגדנים העצמיים הרלוונטיים לסוכרת  בלי שמתפתחת אצלם T1DM.
בשלבים המוקדמים, ההרס ההדרגתי של תאי β, אינו כרוך בהכרח בשינויים ברמת גלוקוזה
בדם, כיוון שקיימת עדיין "שארית" מתפקדת של תאי β המפרישים אינסולין. אך
בשלבים מתקדמים יותר של התפתחות המחלה, עוד תאי β נהרסים, וכך פוחתת לחלוטין הפרשת
אינסולין, ובהתאם עולה רמת הסוכר בדם.
בנקודה זו חיונית ביותר השמירה על רמת גלוקוזה בדם על ידי תרופות ודיאטה דלת
פחמימות, שכן רמה מבוקרת ומוקפדת של גלוקוזה תמנע לא רק את סיבוכי הסוכרת (Nathan וחב' ב-New England Journal of Medicine), אלא גם תסייע לשמר את
אותם תאי β שעדיין שרדו ומתפקדים (Picardi
וחב' ב- Hormone
& Metabolism Research
משנת 2006).

סוכרת type 2:

גם אם בשנים האחרונות גורמי סיכון רבים
להיווצרות סוג זה של סוכרת זוהו, המנגנונים הכורכים גורמי-סיכון אלה ל-T2DM וסיבוכיו, עדיין נחקרים באופן אינטנסיבי.
הזמינות של  radioimmunoassays כבר בשנת ה-50 המאוחרות,
סייעה להבדיל בין "סוכרת התלויה באינסולין" לבין "סוכרת שאינה
תלויה באינסולין". אך רק בשנות ה-80 וה-90 בעקבות שיטות הסטנדרטיזציה
והתפתחות הטכניקות שנועדו למדוד הפחתת רמת גלוקוזה בעקבות טיפול באינסולין (DeFronzo וחב' ב-Journal of Clinical Investigation משנת 1979), הצליחו
חוקרים לבצע ניסויים בלתי-תלויים המאששים את ההתפתחות של תנגודת לאינסולין (insulin resistance) בסוכרת type 2 (על פי Reaven ב-American Journal of Medicine משנת 1983).

בתמונה מסוכם סכמטית המנגנון
הפתו-פיזיולוגי של היווצרות סוכרת type 2: 
אורח חיים בלתי בריא הן במובן של אכילת-יתר וללא פעילות גופנית סבירה וכן נתונים
גנטיים כמו קרבה לחולי סוכרת, גורמת לאדם לסבול מעודף משקל, עם הופעת השמנה
בטנית-ויסצראלית. תופעה זו מביאה להופעת תנגודת לאינסולין, בתאי הכבד וכן בתאי
השריר, באופן שרמת הסוכר בדם גבוהה והלבלב נאלץ לייצר כמויות הולכות וגדלות של
אינסולין (היפר-אינסולינמיה) כדי לנסות "להתמודד" עם רמת הסוכר המוגברת. 

יש לציין שהיפר-גליקמיה זו ניזונה גם משיבוש בפעילות הכליות הנוטות לספוג מחדש את
הסוכר המופרש בשתן, ובכך עולה רמתו בדם, שכן הפרשה שלו בשתן
פחותה.  

למעשה, מסוף שנות ה-80 החלו להופיע מאמרים
שהעלו את האפשרות של "תנגודת לאינסולין" כחטא הקדמון המביא להופעת T1DM.
היו אלה Lillioja וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 1988, וכן Saad וחב' באותו כתב עת מאותה שנה, ואותה קבוצת
חוקרים ב-Lancet משנת 1989, כמו גם קבוצת
המחקר של Martin בשני מחקרים מכוננים שהופיעו
ב-Annals of
Internal Medicine
משנת 1990 וב-Lancet משנת 1992.
כל אלה ואחרים הדגישו את "התעייפותם" של תאי β בלבלב, שנאלצו למאמץ יתר
ניכר כדי לספק עוד ועוד אינסולין כאשר תאי הגוף הרלוונטים לא הגיבו למינוני
האינסולין המקובלים, שיש הם כדי לשמור על רמת גלוקוזה אופטימאלית. בשנת 1990
התפרסם ב-Metabolism מחקרם החשוב של Jallut וחב', בו הם הראו שאנשים שמנים עם כרס בולטת
(מה שמכונה השמנה ויסצראלית) הם בעלי רגישות להשפעת אינסולין, הנמוכה ב-30%
בהשוואה לרגישותם לאינסולין של אנשים רזים. לכן הפרשת אינסולין מהלבלב של הראשונים
מוגברת משמעותית עם כל המשמעויות של היחלשותם של תאי β עד כדי ירידה בתפקודם.

למרות שהתרומה היחסית של אי-תפקודם של תאי β
והעמידות לאינסולין יכולה להשתנות בין אנשים שונים, מקובל שאותה תנגודת לאינסולין
יכולה להקדים את הופעת התסמינים הקליניים עד ל-15 שנים (Tabák וחב' ב-Lancet משנת 2009 שהוא אחד המאמרים המצוטטים ביותר
בתחום בסוכרת). 

בעשור האחרון מרוכזים מחקרים רבים סביב מנגנון "ההיחלשות" של תאי β עד
לכשל המוחלט שלהם להמשיך ולספק את דרישת הגוף לאינסולין.

הכבד ורקמת השריר מוכרים זה מכבר כתורמים
העיקריים לתנגודת סיסטמית לאינסולין (DeFronzo
וחב' ב-Medical
Clinics of North America  משנת 2004). כדי להבטיח את הזמינות הקבועה
של מקורות אנרגיה בשעת צום מפחמימות (סוכרים), הכבד מייצר גלוקוזה ממצעים
שאינם מכילים סוכר

זה בתהליך הידוע כ-גלוקונאוגנזה (Pilkis ו-Granner ב-Annual Review of Physiology משנת 1992). מספר מחקרים
הראו יצירה מוגברת של גלוקונאוגנזה במטופלים עם T2DM, המתרחשת למרות המצב של היפר-אינסולינמיה,
מה שמרמז לכך שתנגודת לאינסולין בכבד היא הסיבה העיקרית להיפרגליקמיה בצום בחולים
עם סוכרת type 2 (על פי DeFronzo בהרצאת פרס Lilly אותה נשא בשנת 1987 תחת הכותרת: "A collusion responsible for NIDDM  The triumvirate: β cell, muscle, liver:", דהיינו "
הטריומוירט של תאי β, תאי שריר והכבד: הקנוניה שגורמת לסוכרת type 2"). 

הסיבות מאחורי הרגישות המופחתת לאינסולין
של הכבד אינן ברורות לחלוטין, אך הצטברות שומן בתוך הכבד, מה שידוע ככבד שומני או steatosis, הוא אחד הנחשדים העיקריים (Bikenfeld ו-Shulman ב-Hepatology משנת 2014). התופעה של כבד שומני מקדימה את
התרחשות גלויה של T2DM, והיא אופיינית להשמנת
יתר (Taylor ב-Diabetologia משנת 2008), ובעיקר להשמנה בטנית (Sattar ו-Gill
ב-BMC Medicine משנת 2014).
כיום, יש הסכמה גורפת לכך שמאזן אנרגיה חיובי מתמשך (ובמלים אחרות צריכת
קלוריות יותר מאשר ניצולן) באכילה בלתי מרוסנת ובאי פעילות גופנית מספקת,
מביאה להצטברות שומן תת-עורי.
כאשר השכבה התת-עורית אינה מסוגלת יותר להמשיך ולאגור שומן עודף זה, השומן נודד
לרקמות ולחללים בגוף כמו לכבד, ללבלב, לשרירים, לרקמה הפרי-וסקולארית המקיפה את
כלי הדם, לפריקרדיום (קרום הלב או הטרפש), ולפדר (omentum או הקרום המכסה את המעי).
לתיאוריה זו קוראים "Spill-over"
או Adipose tissue
overflow hypothesis.

אגירת שומן על ידי תאי כבד ותאי שריר,
פוגעת ביכולת תאים אלה לקלוט לתוכם מהדם את הסוכר גלוקוזה בהשפעת אינסולין, כתוצאה
מהשיבוש התוך תאי הנגרם בהם ומונע מהם להגיב להורמון זה. יש לציין, שתנגודת
לאינסולין של תאי שריר יכולה להופיע גם אצל אנשים רזים עם סוכרת type 2, מה שמראה שמנגנונים אחרים שאינם תלויים
בשומן הגוף יכולים להיות כרוכים בפתוגנזה של סוג סוכרת זה. לעומת זאת, הצטברות
שומן בתוך איי הלבלב, עלולה להפריע לתפקודם של תאי β ולהגביר רמות גלוקוזה בדם,
ובתגובה לכך עלולה להיחלש  תגובת אינסולין לגלוקוזה המגיעה מהמזון (מה שמכונה
'Twin cycle hypothesis'.

כאמור, פגמים בתפקוד תאי-β הכרחיים להופעה
של היפר-גליקמיה (Kahn וחב' ב-Diabetes משנת 1993), ומחקר עדכני ניסה להבהיר את
הסיבות לכשל של תאי β. באנשים עם רקע גנטי מתאים (Ahlqvist וחב' ב-Clinical Chemistry משנת 2011, ו-Halban וחב' ב-Diabetes Care משנת 2014), הדרישה הגוברת לסינתזה והפרשה
של אינסולין, מביאה בסופו של דבר לפגיעה בפעילות תאי β, כתוצאה מהשפעה ישירה של
גלוקוזה ושל חומצות שומן חופשיות. הועלתה השערה שהאילוצים לפעילות מוגברת של תאי β,
יכולים לעודד תהליכי דלקת בלבלב, ולשנות את האיזון בין תאי α ותאי β בתוך איי
לנגרהנס.
כידוע, לאינסולין יש השפעה פאראקרינית (על תאים סמוכים) שלילית על תאי α, המגבילה
את הפרשת glucagon מתאים אלה (Xu וחב' ב-Cell Metabolism משנת 2006), לכן חסר אינסולין בא לביטוי
ברמות גלוקגון גבוהות יותר, מה שמגביר עוד יותר את רמות גלוקוזה בדם כתוצאה
מגלוקונאוגנזה בכבד.  

בין המווסתים את פעילות תאי β, שמור תפקיד
מרכזי להורמונים המופרשים מהמעי שהחלו מתגלים החל משנות ה-80. הפרשת אינסולין
גדולה יותר לאחר ספיגת גלוקוזה מהמזון מאשר בעקבות הזרקה ישירה של גלוקוזה לווריד.

תופעה זו ידועה כ-incretin
effect"",
ומעריכים שהיא אחראית לכ-70% מסך הפרשת האינסולין מהלבלב באדם בריא, כתגובה
לגלוקוזה במזון הנבלע בשעת אכילה.

ממצא זה מרמז לנוכחות של גורמים המגרים
הפרשת אינסולין לאחר קליטת גלוקוזה מהמזון. גורמים אלו שהוגדרו כ-incretins נמצאו מופרשים מהמעי, והם מסוגלים לגרות
הפרשת אינסולין מהלבלב (Drucker ב-Cell Metabolism משנת 2006).
שני אינקרטינים, האחד הוא פפטיד בעל 37 חומצות אמינו GLP-1 או glucacagon-like peptide-1 המופרש מתאיL  הממוקמים בעיקר ב-ileum
(המעי העקום) ומחלקו האחורי של המעי הגס; השני GIP  או gastric inhibitory polypeptide, הוא פפטיד בעל 42 חומצות
אמינו המופרש על ידי תאיK  המרוכזים בעיקר בתריסריון ובחלק הקריבני (פרוקסימלי) של ה-jejunum
(המעי הריק) כתגובה לעליית סוכר בדם, או בתגובה למזון שומני.
פפטיד אחרון זה קרוי גם GDIP  או glucose-dependant insulinotropic peptide. מופרשים לאחר קליטת מזון ומעברו מהקיבה
למעי.

שני פוליפפטידים אלה, מסוגלים להגביר הפרשת
אינסולין, אך רק GLP-1 מסוגל להפחית הפרשת glucagon. מסתבר שבעוד שהפרשת GIP  אינה
נפגעת בסוכרתtype 2 , יש הפרשה פחותה משמעותית
של GLP-1 בסוג זה של סוכרת (Holst וחב' ב-Diabetes care משנת 2011), במצבי תנגודת לאינסולין (Rask וחב' ב-Diabetes Care משנת 2001), ובהשמנת יתר (Muscelli וחב' ב-Diabetes משנת 2008). לכן, לאחר עיכול מזון, באנשים
עם T2DM מוגבלת התגובה של
האינקרטין GLP-1, מה שגורם לריכוזי
אינסולין נמוכים יתור לאחר ארוחה, ולרמות גבוהות יותר של glucagon.
עובדה מעניינת נוספת: למרות ש-GIP
מופרש באופן תקין בחולי סוכרת type 2,
או אפילו מופרש בהם ביתר, פעילותו המשרה יצירת אינסולין הולכת ברובה לאיבוד כנראה
כתוצאה מכך שיש פחות מדי קולטנים להורמון זה בחולים אלה.
זו גם הסיבה שיותר תשומת מוקדשת להורמון GLP-1
מאשר להורמון GIP בהקשר של מטופלים בסוכרת type 2.

אם כן, חולים עם סוכרת type 2 מראים תגובה פחותה ל-2 האינקרטינים, מצב
שניתן לתקן על ידי שמירה על רמות גלוקוזה תקינות בדם (Hølberg וחב' ב-Diabetologia משנת 2000). מכאן שאובדן פעילות אינקרטינים
היא שניונית להתפתחות היפר-גליקמיה, ואינה הסיבה הישירה להתפתחות מצב זה.

תפקידן של הכליות בוויסות רמת גלוקוזה בדם
ידוע מזה זמן רב: בערך 180 גרם של גלוקוזה מסוננים על ידי פקעיות הכליות (glomeruli) מדי יום, כאשר כ-90% מכמות גלוקוזה זו
נספגים מחדש באבוביות הכליות (tubuli)
דרך SGLT2 או sodium-glucose cotransporter 2, ו-10% הנותרים נספגים
מחדש באבובית היורדת דרך SGLT1
(על פי Abdul-Ghani ו-DeFronzo ב-Endocrinology Practice
משנת 2008).
תהליכי הספיגה מחדש של הגלוקוזה המסוננת בפקעיות הכליה, עולים באופן לינארי עד
לנקודה של מיצוי היכולת של האבובים לספוג מחדש כמות עודפת של גלוקוזה, ומדובר
בריכוז סוכר בדם של 200 מיליגרם/דציליטר באנשים מבוגרים בריאים (Hasan וחב' ב-Diabetes Research & Clinical Practice משנת 2014). נמצא שיכולת
הספיגה מחדש של גלוקוזה בכליות גדולה יותר בסוכרת type 2 מחמירה כצפוי את ההיפרגליקמיה בחולים אלה (Rahmoune וחב' ב-Diabetes משנת 2005).

נמשיך ונדון בנושא סוכרת  במאמר השלישי והאחרון בסדרה.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.