סוכרת הריונית – הפתו-פיזיולוגיה וההתנהלות במצבי סוכרת הריונית – חלק א

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מדי שנה, למעלה מ-21 מיליון לידות מושפעות על ידי סוכרת הריון ברחבי העולם (Cho וחב' ב-Diabetes Research & Clinical Practice משנת 2018).

בשנת 2016, בארה"ב סוכרת קדם-הריונית מסוג 1 ו-2, וסוכרת הריונית, היו בעלי תדירות של 0.9%, ו-6.0%, בהתאמה, בקרב נשים שילדו לידת חי (Deputy וחב' ב-Morbidity & Mortality Weekly Report משנת 2018). לאחרונה, הוכפלו המאמצים לאבחן ולטפל בסוכרת הריונית (Schaefer-Graf ב-Diabetologia משנת 2018).

סוכרת בהריון עלולה לגרום להסתבכות משמעותית לאישה ההרה ולעובר:

סוכרת type 1 כרוכה בסיכון המוגבר פי 2-5 לסיבוכי הריון, כולל אנומליות מולדות בוולד, לידה שקטה, או מוות בתקופה הנאו-נטלית. ב-50% מהמקרים הלידה יכולה להתרחש טרם-עת, או תינוקות כבדים מהמקובל למשך ההיריון (Muphey וחב' ב-Diabetologia משנת 2017, Persson וחב' ב-Diabetes Care משנת 2009, ו-Evers וחב' ב-Diabetologia משנת 2002).
נשים הרות המאובחנות טרם הריונן עם סוכרת type 2, חווות שינויים פחות דרמטיים במטבוליזם של גלוקוזה, והם חשופות פחות לתרחיש של קטו-אצידוזיס סוכרתי וללידה קיסרית בהשוואה לנשים עם סוכרת type 1 בהריון (Owens וחב' ב-BMC Pregnancy & Childbirth משנת 2015, ו-Balsells וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2009).
יחד עם זאת, יש אי-ודאות לגבי השאלה האם תינוקות של נשים עם סוכרת type 2 סובלים באופן דומה או פחות מבחינת פְּגָמים מוּלדים או מלידות שקטות, בהשוואה לנשים עם סוכרת type 1. סוכרת הריונית מאובחנת בטרימסטר ה-2 או ה-3 של ההיריון בהיעדר סוכרת ידועה לפני ההיריון.

נשים עם סוכרת הריונית הן בעלות סיכון מוגבר ב-30% ללדת בלידה קיסרית, ובסיכון מוגבר ב-50% למצב של יתר לחץ-דם בהריון. בהריונות סוכרתיים, יש סיכון מוגבר ב-70% ללידה טרם-עת, וסיכון מוגבר של 30% ללידת תינוקות בעודף משקל ( O'Sullivanוחב' ב-Diabetologia משנת 2011). סוכרת הריונית כרוכה באופן משמעותי בהתפתחות עתידית של סוכרת type 2 באֵם (Lowe וחב' ב-JAMA משנת 2018), ומתרבות הראיות לכך שהחשיפה לכל הצורות של סוכרת בהריון מגבירה בילוד להשמנת יתר בילדות, לעמידות לאינסולין, ולממצאים של בעיות נוירו-התפתחותיות ( Scholtensוחב' ב-Diabetes care משנת 2019, Pitchika וחב' ב-Diabetologia משנת 2018, ו-Dabelea וחב' ב-Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism משנת 2001).

פּתוֹ-פיזיולוגיה:

מטבוליזם תקין של גלוקוזה בהריון:

למרות שבשלב מוקדם של הריון הרגישות היחסית לאינסולין תקינה, רגישות זו יורדת בחדות שני השלישונים המאוחרים של ההריון ( Catalanoוחב' ב-American Journal of Obstetrics & Metabolism משנת 1999, ו-Bleicher וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 1964).
עובדה זו מפחיתה את צריכת הגלוקוזה התלויה באינסולין ברקמות כגון שריר ושומן, ומשמשת כהסתגלות פיזיולוגית של האישה ההריונית לשמר פחמימות בעובר המתפתח במהירות Sivanוחב' ב-Diabetes care משנת 1997).
בנוסף, דיכוי פגום (המתֻווך על ידי אינסולין) של ליפוליזה של האישה וחמצון שומנים, מביא לכך שחומצות שומן הופכות למקור חלופי של אנרגיה (Freinkel ב- Diabetes משנת 1980). תהליך זה מתֻווך על ידי מספר גורמים כגון הגדלת הרמה של הורמונים כגון פרוגסטרון, אסטרוגן, קורטיזול, ו-placental growth factor (Costrini וחב' ב-Journal of Clinical Investigation משנת 1971, Ryan ו-Enns ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 1988, ו-Barbour וחב' ב-American Journal of Obstetrics & Gynecology משנת 2002).

אופייני שגידול פי-2-3 ביצירת אינסולין יש בו כדי להתמודד עם מצבים אלה, ומחקרים אמנם מוכיחים עלייה בפעילות תאי βי בלבלב בעת הריון (Butler וחב' ב-Diabetologia משנת 2010). נראה שהפרשת אינסולין גדֵלה משמעותית בשלב ההיריון המוקדם, אפילו לפני ההגברה של עמידות לאינסולין (Powe וחב' ב-Diabetologia משנת 2019).
במודלים בחיות, נראה שהורמונים לקטוגניים מעודדים תהליך זה על ידי השפעה ישירה על תאי β; יחד עם זאת, לא ברור אם נתון זה תקֵף גם באדם (Karnik וחב' ב- Scienceמשנת 2007, ו- Kim וחב' ב-Nature Medicine משנת 2010).

סוכרת הריונית:

לרוב מתרחשת הפרשה לא מתאימה של אינסולין מה שמביא להתפתחות היפר-גליקמיה בנשים
שלא סבלו מסוכרת טרם הריונן. קיימות ראיות מוגבלות ממחקרים פיזיולוגיים בנשים עם סוכרת הריונית, לפיהן בנשים אלה קיימות אנומליות עדינות בהפרשת אינסולין עוד לפני ההיריון.
באחד המחקרים הללו של נשים בסיכון גבוה לסוכרת הריונית, נמצא שמנבאים בלתי תלויים לסבילות בלתי נורמלית לגלוקוזה לאחר הלידה היו היפרגליקמיה לפני 22 שבועות הריון, כמו גם תגובה נמוכה בבדיקת העמסת גלוקוזה תוך-ורידית במה שקרוי first phase response (Buchanan וחב' ב-Diabetes משנת 1998).

כדאי להקדיש מילים אחדות להסבר המושג first phase response: כאשר גדלות רמות גלוקוזה הנכנסות לפנקריאס, הבלוטה הזו משחררת באופן מיידי אינסולין לתוך הווריד הפורטלי.
בניסוי נמדדו ריכוזי סוכר בדם כל 2 דקות באופן שפרקציה 5 נלקחה למעשה אחרי 10 דקות מתחילת הניסוי.
נמצא שרמת אינסולין הגיעה לשיאה 4 דקות לאחר החדרת הסוכר, ופוחתת במהירות ומגיעה 8 דקות מתחילת הניסוי לרמה המקורית. לוח זמנים זה אינו משתנה אם נאכלה ארוחה עמילנית, שכן אנזימים בפה מתחילים להסב עמילן לגלוקוזה באופן מיידי.
נראה אם כך שה-first phase insulin response מתרחש ב-10 הדקות הראשונות של הארוחה, והוא משחק תפקיד משמעותי בשמירה על ההומיאוסטאזיס של גלוקוזה באנשים בריאים, אך אובד בשלבים המוקדמים של סוכרת (Luzi ו-Defronzo ב-American Journal of Physiology משנת 1989).
הדרגה של עמידות לאינסולין בטרימסטר השלישי של ההריון, אינה מנבא חשוב לסבילות בלתי-נורמלית לגלוקוזה במהלך 6 החודשים לאחר הלידה של תינוק בהיריון שהיה סוכרתי, מה שרומז לפגם כרוני בתאי β המוחרף בהריון (Honko וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2001, ו-Buchanan וחב' ב-Nature Reviews in Endocrinology משנת 2012).

סוכרת טרם ההריון:

נשים המאובחנות כסוכרתיות עוד לפני ההריון, צפויות לשינויים דומים בעמידות לאינסולין.
היכולת של תאי β לפצות נפגמת בצורה מובהקת יותר בסוכרת type 2 והיא זניחה בסוכרת type 1. למרות שההשפעה הקלינית יכולה להיות לא משמעותית, עלייה ברמת ה-C peptide המוּשרית על ידי הריון, המצביעה על שיפור בתפקוד של תאי β, נמצאה אפילו בנשים עם סוכרת type 1 ורמות בלתי ניתנות לגילוי של C peptide בבסיס (Llic וחב' ב-Diabetologia משנת 2220, ו-Nielsen וחב' ב-Diabetes Care משנת 2010).

ההשפעות על העובר של היפר-גליקמיה בתחילת ההריון:

היפר-גליקמיה של האישה בהריון בתחילת ההיריון, או בטרימסטר הראשון של ההיריון, עלולה לגרום לפגמים עיקריים בילוד, או אף להפלות (Owens וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2016).
בעוד שתוצאות חמורות אלו משפיעות באופן אופייני על הריונות עם סוכרת הקיימת טרם ההיריון, בנשים עם סוכרת הריונית, פגיעות אלו מתגברות עם BMI גבוה, והריונות בגיל צעיר יותר (Garcia-Patterson וחב' ב-Diabetes משנת 2004).
ברוב המקרים הפגמים המתגלים בעובר בהיוולדו, פוגעים בלב או במערכת העצבים המרכזית וכוללים טְרַנְסְפּוֹזִיצְיָה של עורקים גדולים, פגמים במחיצה בין שני צדי הלב, פגמים בצינור העצבי (neural tube), תסמונת נסיגת עצם הזנב (Caudal regression syndrome), כאשר התסמונת האחרונה כרוכה בסוכרת הריונית (Bacerra וחב' ב-Pediatrics משנת 1990).
עקה חמצונית הוצעה כמשחקת תפקיד בהתפתחות של סיבוכים אלה, אך מחקרים נוספים נדרשים לאשש סברה זו (Topcouglu וחב' ב-Diabetes Research & Clinical Practice משנת 2015, ו-Lappas וחב' ב- Antioxidant & Redox Signal משנת 2011).
למרות שהיפר-גליקמיה של האישה ההרה בשלישים השני והשלישי של ההיריון כרוכה לרוב בגדילת-יתר של העובר, נשים עם סוכרת טרם ההיריון עלולות לגרום לפגיעה בגדילת העובר על ידי 2 מנגנונים: מחלה מיקרו-וסקולרית של האישה הסוכרתית בהריון, עלולה להוות גורם סיכון של עיכוב גדילת העובר, בעוד שהיפר-גליקמיה בטרימסטר הראשון עלול להפריע להתפתחות השליה, ובעקבות כך להצר את התפתחות העובר (Mitanchez וחב' ב-Best Practice Research on Clinical Obstetrics & Gynecology & Gynecology משנת 2015, ו-Gutaj ו-Wender-Ozegowska ב-Current Diabetes Report משנת 2016).

תזונת-יתר של העובר:

סוכר גלוקוזה של האם מועבר לעובר דרך השליה בקצב הנקבע על בסיס הגרדיאנט של ריכוזי הסוכר בדמה של האם ושל העובר. לפיכך, היפר-גליקמיה של האם תגרום להיפר-גליקמיה בדמו של העובר ותעורר אצלו הפרשה של אינסולין (Desoye ו-Nolan ב-Diabetologia משנת 2016).
תהליך זה מהווה את הבסיס לתיאוריית ה"היפרגליקמיה-היפר-אינסולנמיה" הידועה גם כ"היפותיזת Pedersen" שפרסם חוקר דני צעיר זה בתזת הדוקטורט שלו שהתפרסמה בשנת 1952. אם ניקח תהליך זה שלב אחד קדימה, הגלוקוזה בדמו של העובר צורכת רמות מוגדלות של אינסולין על מנת להפחית את רמת הסוכר, מה שמגביר את גרדיאנט הסוכר הטרנס-שלייתי ואת הטרנספר של גלוקוזה מהאם לעובר.
תרחיש זה מתואר כ-"fetoplacental glucose steal phenomenon" תרחיש המעודד שטף גבוה של גלוקוזה, ועידוד של יצירת triacylglycerol בעובר ושקיעה של עודף רקמה שומנית גם כאשר רמות הסוכר בדמה של האם נורמליות לאחר טיפול תרופתי.

היפותיזת Pedersen נוצרה בתקופה בה רוב המקרים של היפרגליקמיה בהריון נגרמו מסוכרת type 1. אך במרוצת עשרות השנים שחלפו מאז, תופעות כמו obesity בנשים עלו על הבמה, והסביבה המטבולית לה נחשף העובר שונה ללא ספק בנשים שמנות (עם או ללא סוכרת type 2) (על פי Catalano וחב' ב-American Journal of Obsterics & Gynecology משנת 2011).
לדוגמה, רמות טריגליצרידים בדם האם, גבוהות ב-40-50% בנשים שמנות והריון סוכרתי בהשוואה לנשים הרות במשקל נורמלי.

האנזים השלייתי ליפאזה יכול לבצע הידרוליזה של טריגליצרידים של האם ליצירת חומצות שומן חופשיות שהופכות להיות זמינות לעובר בשלייה, ויש ראיות לכך שחומצות שומן אלו הם מצעים חיוניים ליצירת מאגרי שומן בעובר ולגדילת יתר (Barbour ו-Hemandez ב-Clinical Therapy משנת 2018).
גדילת יתר של העובר הידועה גם כ-macrosomia או כ-LGA (אוlarge for gestational age), המוגדרת כ-משקל לידה מוחלט הגדול מ-4-4.5 ק"ג, יילודים במשקל-יתר, נמצאים בסיכון של asphyxia), מוות בעת הלידה, קושי במהלך הלידה (הידוע כ-shoulder dystocia ראו תמונה למטה) העלול לגרום לפציעת היילוד, מצוקה נשימתית שלו, ומצב של היפו-גליקמיה.
סיבוכים מטבוליים נוספים העלולים להופיע בלידה ונובעים מהיפר-גליקמיה של היולדת, כוללים היפו-קלצמיה, היפו-מגנזמיה, פוליציטמיה ו-היפר-בילירובינמיה.

השפעות ארוכות טווח של סוכרת הריונית ביילוד/תינוק/ילד: קשה להפריד בין התפקיד של חשיפת העובר להיפר-גליקמיה של האם ההרה לבין גורמים נוספים כגון obesity של אישה זו, או חשיפות סביבתיות.
יחד עם זאת, תינוקות הנולדים לנשים סוכרתיות טרם ההריון, או לנשים המפתחות סוכרת הריונית, הם כבדים יותר בלידתם ובכל שלב של שנותיהם הראשונות, מה שמגביר את סיכונם ללקות בסוכרת type 2, בהשוואה לתינוקות שנולדו לנשים לא סוכרתיות שינויים אפיגנטיים ברחם עשויים להסביר את הקשר בין הסביבה הרחמית לבין חשיפה לתחלואה עתידית (Hjort וחב' ב-Lancet Diabetes & Endocrinology משנת 2019).
למרות שמספר וריאנטים של מתילציה בצאצאים נראה כרוך באופן בלתי-תלוי עם סוכרת הריונית ועם סוכרת type 2, ממצאים אלה לא הובילו להתפתחות של סמנים ביולוגיים שיכולים לנבא אילו תינוקות נמצאים בסיכון הגבוה ביותר למחלה מטבולית (Chen וחב' ב-Diabetologia משנת 2017).
סיבה נוספת לדאגה המתגלה היא ההשפעה השלילית הפוטנציאלית של סוכרת באם על ההתפתחות הקוגניטיבית של הצאצא, אם כי הדיווחים בהקשר זה נראים סותרים, ואין בהירות לגבי המסלולים העלולים לקשר בין השניים (Adane וחב' ב-Pediatrics משנת 2016).
הסיכון להופעת סוכרת type 1 גדל בצאצא הנולד לאם או לאב סוכרתיים מכל אחד משני הסוגים, והוא אף גבוה יותר כאשר האב הוא סוכרתי (Hussen וחב' ב-Diuabetologia משנת 2015).

נמשיך ונדון בסוכרת הריונית במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.

13/12/2020