סוכרת בהריון – הפתו-פיזיולוגיה וההתנהלות במצבי סוכרת הריונית חלק ב

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

השפעת הטיפול על התוצאות:

במקרה של סוכרת הריונית, שני ניסויים אקראיים ומבוקרים הוכיחו שטיפול של נשים בשבועות ה-24 עד 28 של ההיריון משפר את תוצאות ההיריון.
במחקר שבוצע באוסטרליה, 490 נשים עם סוכרת הריונית הוכנסו למחקר שכלל הדרכה דיאטתית, ניטור של רמת גלוקוזה, וטיפול באינסולין כנדרש, ואילו 510 נשים נוספות עם סוכרת הריונית כקבוצת ביקורת היו בהשגחה שגרתית.
בקבוצת המטופלות הראשונה נרשמה ירידה בממצא הראשוני של סיבוך הריון שכלל מות העובר בהריון, shoulder dystocia, שברי עצמות, ושיתוק עצב הפנים באם ההריונית (הידוע כ-nerve palsy וגם כ-Bell's palsy) (Crowther וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2005).
ניסוי דומה של הדרכה דיאטתית וטיפול באינסולין אם נזקק, בנשים עם סוכרת הריונית קלה לעומת קבוצת ביקורת עם טיפול הריון שגרתי התבצע על ידי Landon וחב' ודווח באותו כתב עת משנת 2009.
מחקר זה העלה שטיפול בנשים עם סוכרת הריונית קלה בקבוצת הטיפול הראשונה, הפחית את הסיכון לממצאים שניוניים כגון עוברים במשקל-יתר, shoulder dystocia, הצורך בביצוע לידה קיסרית, או מפגעים של עודף לחץ-דם. בניסוי של Landon וחב', לא נמצאה השפעה של הטיפול על ממצאי הריון ראשוניים כגון לידה שקטה, או סיבוכים ביילוד כגון רמת בילירובין גבוהה, היפוגליקמיה, היפר-אינסולינמיה או תהליך לידה טראומטי.
מחקר רטרוספקטיבי נוסף מצא סיכונים מוגברים של היפוגליקמיה ביילוד או הצורך לאשפז את האם היולדת עם בקרה תת-אופטימלית של רמת גלוקוזה
בדמה ביחידת טיפול נמרץ (Prakash וחב' ב-Indian Journal of Endocrinology & Metabolism משנת 2017).

סוכרת בנשים טרם ההיריון:

קיים גוף גדול של ראיות לכך שטיפול והשגחה בנשים סוכרתיות לפני ההיריון ובמהלכו, עשויים להפחית את הסיכון לסיבוכים רציניים כולל פגמים מולדים ביילוד או אף לידה שקטה. ההתנהלות טרם ההיריון בנשים המאובחנות כסוכרתיות היא כדלקמן: הדרכה נאותה של אישה סוכרתית בגיל הפריון מהווה חלק בלתי נפרד וחיוני.
אחד הממצאים המעניינים הוא שהֶתקנים תוך רחמיים או מתן פרוגסטין תוך עורי, כאמצעים למניעת הריון, נמצאו יעילים ומומלצים לנשים סוכרתיות טרם מועד הכניסה המתוכננת להריון (Alexopoulos וחב' ב-JAMA משנת 2019).
נשים סוכרתיות השוקלות הריון תצאנה נשכרות אם תיחשפנה כחודשיים לפני ההיריון לייעוץ מולטי-דיסיפלינארי של רופאים או דיאטנים מה שמוכח כיעיל קלינית ובעל עלות-יעילות גבוהה (Egan וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2016, ו-Scheffler וחב' ב-American Journal of Public Health משנת 1992).
גם שמירה על יעד של רמת המוגלובין A1C השווה או נמוכה מ-6.5% כרוכה בהפחתה של אנומליוֹת מוּלדוֹת בתינוק (Jensen וחב' ב-Diabetes Care משנת 2009), אך יש הגורסים ששמירה על יעד של פחות מ-6% היא אף רצויה יותר (דו"ח של ACOG שהתפרסם ב-Obstetrics & Gynecology משנת 2018).
יחד עם זאת, יעדי HbA1C אלה לא תמיד ניתנים להשגה מהחשש לגלוש להיפוגליקמיה, ואף על פי כן יש לעודד נשים סוכרתיות להקפיד על ערכי HbA1C רצויים, שכל שיפור בהם יסייע למהלך הריון חיובי. באשר להתנהלות עם היפוגליקמיה, יש לטפל בגלוּקגוֹן במקרים של מינון יתר של אינסולין.

כחלק מההתנהלות של נשים סוכרתיות טרם ההיריון, יש לבצע בדיקות מעבדה הכוללות רמת קראטינין ורמת אלבומין בשתן (כאשר שתי בדיקות אלו מעידות על תפקודי כליות, מה שעשוי לקבוע את מועד סיום ההיריון בנשים עם תפקוד כליות לקוי אך במעט), ורמת TSH לאישוש תפקוד התירואיד. הפסקת עישון תמיד רצויה.
רצוי להתחיל לצרוך חומצה פולית ולהתמיד בה עד שבוע 12 של ההיריון. קיימת אי-הסכמה לגבי המינון של חומצה פולית, אך מינימום של 400 מיקרוגרם ליום מומלץ (ההמלצה העדכנית ביותר של איגוד הסוכרת האמריקני משנת 2020 ב-Diabetes Care).
יש גם הגורסים מינון חומצה פולית של 5 מיליגרם ליום, המבוסס על התועלת התיאורטית בהפחתת הסיכון המוגבר למפגעי הצינור העצבי הידועים כמוגברים בהריונות עם סוכרת קדם-הריונית (Blumer וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2013).
כמו כן מומלץ על צריכת 1 גרם סידן ביום, וצריכת 600 יח' בינלאומיות של ויטמין D ביום.
יש כמובן להפסיק צריכה של תכשירים עם פוטנציאל טֶרטוֹגֶני כגון מעכבי האנזים המהפך אנגיוטנסין (ACE) או חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין, וכן צריכת סטטינים ותכשירים להפחתת רמת גלוקוזה פרט ל-metformin או לאינסולין (Egan וחב' ב-Quarterly Journal of Medicine משנת 20-15).

נשים סוכרתיות טרם הריונן צריכות להיבדק לסיבוכי סוכרת כגון רטינופתיה סוכרתית, העלולה להחמיר במהלך הריון גם אם יש שיפור מהיר בבקרת רמת הסוכר (Egan וחב' ב-Journal of Diabetes Research משנת 2015).
התייחסות של נפרולוג מומלצת אם רמת הקראטינין מוגברת, או אם הפרשת החלבון בשתן עולה על 2 גרם ליום. הריון אינו אמור להחמיר את תפקוד הכליות בנשים עם נפרופתיה סוכרתית ורמת קראטינין תקינה; אך סיבוכים הכוללים pre-eclampsia או לידה טרם-עת שכיחים יותר (Ringholm וחב' ב-Current Diabetes Report משנת 2016).

למרות שהפוריות פוחתת משמעותית עם ההסלמה של מחלת כליות, הריון עדיין אפשרי (Tangren וחב' ב-Blood Purification משנת 2018).
יחד עם זאת, נשים עם מחלת כליות סופנית, הימנעות מכניסה להריון עד לאחר השתלת כליה, יכולה להיות ראויה. תפקוד כליות כרוך באופן הדוק עם לחץ הדם, שאמור להיות מנוטר בהקפדה במהלך ההיריון, כאשר בקרה הדוקה על לחץ דם תקין, תגרום לתוצאות הריון משופרות (Nielsen וחב' ב-Diabetes Care משנת 2009).
תכשירים כגון nifedipine ו-labetolol נמצאים בשימוש רווח בהקשר ללחץ הדם. גם α-methyldopa היא חלופה סבירה, אך הוא כרוך לעתים קרובות בתחושת סחרחורת בעמידה או בהליכה (Hadden ב-Post-graduate Medicine Journal משנת 1996).
יעד סביר של לחץ-דם בנשים סוכרתיות הסובלות מיתר לחץ-דם כרוני, הוא פחות מ-135/85 מ"מ כספית. ביצוע בדיקת ECG מומלץ לכל הנשים וניטור של מחלת לב כלילית מומלץ לנשים עם סיכון גבוה, כגון גיל גבוה, יתר לחץ-דם ידוע, מחלת כליות כרונית, עישון טבק, או היסטוריה משפחתית של מחלת עורקים כליליים בגיל צעיר.
למרות שכל הנשים הסוכרתיות צריכות להיפגש עם מומחי תזונה טרם ההיריון, הדבר חשוב בעיקר לגבי נשים שמנות או מאוד שמנות, על מנת שתפחתנה ממשקלן טרם ההיריון.

סוכרת בהריון:

כיוון שלרוב הנשים יש לפחות גורם סיכון אחד להריון סוכרתי, ו-50% מההריונות אינם מתוכננים, האמצעים בהם יש לנקוט לפני ההיריון הם מאתגרים (Avalos וחב' ב-Diabetes Care משנת 2013, ו-Finer וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2016).
מחקר גדול שנערך לאחרונה בפינלנד, הראה שהתערבות רפואית בנשים לפני הריון, היא יעד רצוי לשיפור תוצאות ההיריון (Koivusalo וחב' ב-Diabetes Care משנת 2016, ו-Song וחב' ב-Obesity Review מאותה שנה).
סיכום קצר של גורמי הסיכון לסוכרת הריונית, מצביע על הגורמים הבאים: גיל מבוגר יחסית בכניסה להריון, חוסר פעילות גופנית, הריונות מרובים, תסמונת השחלות הפוליציסטיות, מוצא אתני לא אירופי, סיפור משפחתי של סוכרת, הריון סוכרתי קודם, לידה קודמת של תינוק כבד, ניסיון קודם עם הריון שהסתיים בלידה שקטה.

אבחון של סוכרת הריונית:

יש קונצנזוס כללי שנשים עם גורמי-סיכון לסוכרת type 2, צריכות להיבדק לסוכרת סמויה או בלתי-מאובחנת טרם התחלת הריון (המלצות האיגוד הגינקולוגי האמריקני שהתפרסם ב-Obstetrics & Gynecology בשנת 2018).
סריקה סטנדרטית של סוכרת הריונית צריכה להתבצע בין השבועות 24-28 להריון, וקיימות מספר חלופות. הגישה המקובלת ביותר בארה"ב היא לסרוק את כל הנשים על ידי בדיקת העמסת 50 גרם גלוקוזה ומדידת רמת הסוכר בדם כעבור שעה אחת. רמות הסף של גלוקוזה לאחר שעה נעות בין 130-140 מיליגרם/דציליטר.

יעדים גליקמיים במהלך ההריון:

האיגוד הגינקולוגי האמריקני ואיגוד הסוכרת שם ממליצים על יעדים דומים לנשים עם סוכרת קדם-הריונית הסובלות מסוכרת הריונית כדלקמן: רמת סוכר בצום הנמוכה או שווה ל-95 מיליגרם/דציליטר, או רמת סוכר שעה אחת לאחר הארוחה שתהיה נמוכה או שווה ל-140 מיליגרם/דציליטר, או רמת סוכר שעתיים לאחר ארוחה שתהיה נמוכה או שווה ל-120 מיליגרם/דציליטר.
רמות HbA1C באופן טבעי יורדות במהלך הריון כתוצאה ממִחזוּר מוגבר של תאי-דם אדומים (Law וחב' ב-Diabetes Care משנת 2019). לכן, גם כאשר רמת HbA1C בטרימסטר הראשון של ההיריון הנמוכה מ-6.0% הכרוכה בשיעורים נמוכים של מפגעים לעובר וליילוד, עדיין יש לבדוק מדד זה מאוחר יותר במהלך ההיריון.
למגינת הלב, גם נשים עם רמת מוטיבציה גבוהה להשיג יעדי HbA1C אלה, מתקשות במשימה, בעיקר אלו מתוכן עם סוכרת type 1 או אלו הנוטות לגלוש למצבי היפוגליקמיה.
בתסריט זה, מקובלים יעדים אינדיבידואליים פחות נוקשים. יש לזכור, שעליה ברמות גלוקוזה בצום (בניגוד לעלייה ברמות גלוקוזה לאחר ארוחה), מנבאות טוב יותר מצב של מאקרוֹסוֹמיה (או עובר/יילוד כבדים וגדולים יותר) (על פי Legardeur וחב' ב-Diabetes & Metabolism משנת 2014).

הדיאטה במקרים של עליה במשקל במהלך ההריון:

בנשים עם סוכרת או בלעדיו, משקל הריוני עודף כרוך בדרך כלל בממצאים פחות טובים. הנחיות המכון לרפואה (IOM) לנתוני עליה במשקל במהלך הריון, מבוססים על ערך BMI לפני ההיריון ומסוכמים בטבלה הבאה:

חיונית הקפדה על צריכת מזון חיונית במהלך הריון כדי להימנע ממשקל מוגזם תוך שמירה על בקרה גליקמית.

מומלץ על צריכה דיאטתית שתכיל מינימום 175 גרם פחמימות, 71 גרם חלבון ו-28 גרם סיבים. באופן מעשי, רבים המטפלים הולכים בעקבות ההנחיות של ה"חברה האנדוקרינית" הממליצות על הגבלת הפחמימות בדיאטה ל-35-45% מכלל הקלוריות הנצרכות והמלצה על 3-4 ארוחות ביום ללא נשנושי ביניים.
סוכר ופחמימות מנופות לא מומלצות באופן מוחלט, כאשר הפחמימות האידיאליות צריכות להגיע מירקות טריים, מחלק מהפירות, ומדגנים מלאים (Castorino ו-Jovanovic ב-Clinical Chemistry משנת 2014).
בערך 80% מהנשים עם סוכרת הריונית מגשימות את היעדים הגליקמיים שלהן עם דיאטה מתאימה ושינויים מומלצים באורח חייהן.

פרמקותרפיה:

אינסולין:

בנשים עם סוכרת type 1 מספר הזרקות אינסולין ביום, או החדרת אינסולין בהחדרה תת-עורית (הידועה כמשאבת אינסולין), הן גישות יעילות במהלך ההיריון. אין די ראיות להמליץ על אחת משתי צורות החדרת אינסולין אלה על פני רעותה, אם כי מסתמן יתרון של משאבות האינסולין הממוחשבות המצויידות בחיישנים הקובעים את רמת הסוכר בדם (Farrar וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2016).
הזמינות בעת הזו של מערכת "לולאה סגורה" היברידית הידועה כ-Medtronic MiniMed 670G insulin pump, אינה מתאימה לטיפול ב-automode במהלך הריון, כיוון שהאלגוריתם של משאבה זו מתכוונן לערך גלוקוזה של 120 מיליגרם/דציליטר, שהוא גבוה מיעד הסוכר המומלץ בצום לנשים הריוניות.

מחקר תחת הכותרת CONCEPTT (או Continuous Glucose Monitoring in Pregnant women with Type 1 Diabetes), מצא שנשים הרות המשתמשות בהתקנים של ניטור רמות סוכר (אם או בלי משאבת הזרקה), לוקות פחות ב-49% בתופעה של עוברים גדולים, ומהפחתה של 55% בתופעת היפוגליקמיה נאו-נטלית (Feig וחב' ב-Lancet משנת 2017).
נכון לעכשיו, אין די ראיות להמליץ על שימוש בטכנולוגיה כגון משאבות אינסולין או בגישה של ניטור מתמשך של רמת גלוקוזה בנשים הרות עם סוכרת type 2 או בנשים עם סוכרת הריונית. מותגי אינסולין הידועים כ-aspart או lispro הם חלופות בטיחותיות ויעילות כאינסולין הפועל במהירות במהלך הריון.
אינסולין הידוע כ-isophane (שהוא אינסולין המתחיל לפעול תוך 2-4 שעות מהזרקתו, מגיע לשיא השפעתו לאחר 4-12 שעות מההזרקה, וממשיך בפעילותו למשך 12-18 שעות) שימש באופן מסורתי כאינסולין עם פעילות ארוכת-טווח, אם כי היום יש התגברות של שימוש בחלופות אחרות. בין חלופות אלו נזכיר את determir שנבחן בנשים הרות במחקר אקראי ומבוקר (Mathiesen וחב' ב-Diabetes Care משנת 2012), וכן נבחנה החלופה הידועה כ-glargine.

תכשירים שאינם אינסולין:

השימוש בתכשירים פומיים היפו-גליקמיים במהלך הריון כדי לטפל בנשים מאובחנות לפני ההיריון עם סוכרת type 2 או באלו עם סוכרת הריונית שנוי במחלוקת. Metformin ו-glibenclamide שהיא תרופה ממשפחת הסולפוניל-אוראה (המכונה בארה"ב glyburide) היו בשימוש במהלך הריון עם השפעה טובה (Rowan וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2008, ו-Langer וחב' באותו כתב-עת משנת 2000).
גליבנקלאמיד שייכת לדור השני של התרופה ממשפחת הסולפוניל-אוראה, ומתאפיינת בזמן פעילות ארוך יותר מאשר זמן מחצית של התרופה.
חסרונותיה בכך שהיא עלולה לגרום לעלייה במשקל וכן להיפוגליקמיה.
יתרונותיה הם עלות כספית נמוכה ושימוש משך שנים רבות, מה שהופך אותה לתרופה מקובלת לטיפול בסוכרת על פי ה-WHO. אך השימוש בה הולך ופוחת בשל הזמינות הגדלה של תרופות אחרות לסוכרת.
Metformin מועבר לעובר ביעילות גבוהה.
מטה-אנליזה חשובה פורסמה בשנת 2015 ב-British Medical Journal שמטרתה הייתה לבחון ולסכם השפעות לטווח קצר באישה ההריונית ובעובר שנחקרו במחקרים קליניים אקראיים ומבוקרים שהשוו פעילות אינסולין, metformin ו-glibenclamide בנשים עם סוכרת הריונית.
מטה-אנליזה זו בחנה 15 מחקרים, שכללו במקובץ 2,509 נשים. בהשוואה בין glibenclamide ואינסולין נמצאה שהטיפול בתכשיר הראשון מבין השניים הביא להגברה ממוצעת משמעותית של 109 גרם במשקל היילוד, לסיכון מוגבר ב-162% לתופעה של מאקרוסומיה, ולסיכון מוגבר ב-104% להיפוגליקמיה ביילוד.

בהשוואה בין metformin לבין אינסולין, נמצאה עם התכשיר הראשון ירידה ממוצעת משמעותית במשקל האישה ההריונית של 1.14 ק"ג, הפחתה ממוצעת של 0.16 שבועות במשך ההיריון וסיכון מוגבר ב-50% ללידה טרם-עת, וכן לנטייה פחותה ב-22% של היפו-גליקמיה ביילוד.
בהשוואה בין metformin לבין glibenclamide, נמצא ש-metformin הפחית משמעותית את משקל האם ההריונית ב-2.06 ק"ג בממוצע, הפחית ביילוד את משקלו ב-209 גרם בממוצע, והפחית ביילוד את הסיכון למאקרוסומיה ב-67% בממוצע. כישלון הטיפול היה גדול יותר עם metformin בהשוואה ל-glibenclamide. מסקנות מטה-אנליזה זו היו שבנשים הריוניות, הטיפול עם glibenclamide היה בבירור נחות בהשוואה לאינסולין או ל-metformin, בה בשעה ש-metformin השיג תוצאות מעט טובות יותר בהשוואה לאינסולין.
לפיכך, אם אינסולין או metformin זמינים, אין להשתמש ב-glibenclamide כטיפול לנשים עם סוכרת הריונית.

מספר קטן של ילדים שהיו חשופים ל-metformin ברחם, נמצאו במעקב עד גיל 9 שנים, ונמצאו גדולים יותר במשקל ועם היקף מותניים גדול יותר מאשר ילדים בגילם שלא נחשפו ל-metformin (Rowan וחב' ב-British Medical Journal Open Diabetes Research Care משנת 2018). תכשירים אחרים של משפחת תכשירי sulfonylurea כטיפול יחידני או בשילוב עם thiazolidine-diones, או אגוניסטים של glucagon-like peptide receptor, א מעכבים של dipeptidyl peptidase-4, וכן מעכבים של sodium glucose cotransporter 2, אינם מומלצים לשימוש במהלך הריון או בתקופת ההכנות להריון.

נמשיך ונדון בסוכרת הריונית במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
20/12/2020