סוגיות נוקבות בנושא בדיקות סקר של מוטציות בגנים BRCA1/BRCA2 למניעת סרטן בנשים, חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפאו שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

כמו כן מומלצות בדיקות למוטציות אלה לנשים יהודיות-אשכנזיות, שאחת מתוך 40 מתוכן נושאת את המוטציה.

השכיחות הגבוהה יותר של מוטציות בנשים אשכנזיות, העלו בציבוריות הישראלית את השאלה האם יש להחיל בישראל מדיניות גורפת של סקירת מוטציות אלה בנשים ממוצא אשכנזי? כאמור כ-2.5% מקרב הנשים ממוצא אשכנזי, נושאות אחת מתוך 3 מוטציות "עתיקות" או "מייסדות" (Founder mutation) בגנים BRCA1 או BRCA2. בגן BRCA1 מופיעות המוטציות 185delAG ו-5382insC, ואילו ב-BRCA2 מופיעה המוטציה 6174delT.

מחקר שבראשו עמד פרופ' ברוך מודן המנוח, ואשר התפרסם בשנת 2001 ב-New England Journal of Medicine, מצא ש-29% מתוך נשים אשכנזיות שאובחנו עם סרטן השחלות, נשאו אחת מתוך 3 המוטציות האמורות.

מחקר נוסף של Tanin וחב' שהתפרסם בשנת 1996 ב-Nature Medicine, מצא

ב-220 משפחות אשכנזיות בדרגת סיכון גבוהה, שמוטציות founder כאלה הופיעו

ב-44% מתוכן. שני מחקרים אחרים של  Kauff וחב' שהתפרסם ב-Journal of Medical Genetics בשנת 2002, וזה של Frank וחב' שהופיע באותה שנה

ב-Journal of Clinical Oncology, קבעו ששלושת מוטציות founder אלו מהוות 80% עד 95% מכלל המוטציות בשני הגנים BRCA1 ו-BRCA2 בקרב נשים אשכנזיות.

ההערכות הן ש-30,000 נשים בישראל נושאות מוטציות אלו, כאשר עד כה התגלו 6,000 נשים כאן עם המוטציות האמורות, כאשר ברבות מתוך האחרונות הגילוי נעשה לאחר שאובחנו כבר כחולות בסרטן.

השאלה האם לבצע בדיקת מוטציות אלה רק בנשים אשכנזיות, עלולה להעלות מן האוב סוגיות של "אפליה אתנית", בה דווקא נשים אשכנזיות זוכות לפריבילגיה שאינה מנת חלקן של ישראליות ממוצא עיראקי למשל, שגם בהן יש שכיחות בלתי מבוטל של מקרי סרטן שד ושחלה. 

נושא רגיש זה נוגע לאי-ודאות וספקות מנת חלקן של נשים שנמצאות חיוביות לאחת משתי מוטציות אלה. האם דרגת הסיכון לחלות בסרטן השד או השחלות זהה, דומה או שונה בין נשים שונות?  התשובה לשאלה זו אינה חד-ערכית, שהרי ידוע שיש משפחות בהן גורמים גנטיים אחרים יכולים להשפיע על דרגת סיכון זו, מה שעשוי להסביר מדוע יש נשים נושאות מוטציה שלעולם אינן מפתחות מחלה, שעה שנשים אחרות עם אותה מוטציה מתות עוד בשנות ה-20 לחייהן. 

נשים ישראליות לא מעטות שנמצאו חיוביות בבדיקה למוטציות האמורות, מתלוננות על הגישה ה"סקסיסטית" של כירורגים שרובם המכריע הם גברים, המעודדים אותם לניתוח הסרת שדיהן, באופן שאינו מצביע על "רגישות יתרה".

סקר שהתפרסם בשנת 2009 ב-International Journal of Cancer, העלה נתונים מעניינים באשר לנכונות של נשים נשׂאיות מוטציות ב-BRCA1/BRCA2 במדינות שונות, לבצע ניתוח מניעתי של כריתת שדיים. מתברר מסקר זה שהמדינה בעלת השיעור הגבוה ביותר של סרטן השד היא הולנד עם 99 מקרים חדשים לכל 100,000 נשים מדי שנה, כאשר במדינה זו 33% מבין הנשים הנמצאות חיוביות למוטציות אלה מבצעות את הניתוח האמור.

ישראל, נמצאת לדאבוננו במקום השני ברשימת המדינות עם שיעור של 97 מקרי סרטן שד המתגלים מדי שנה לכל 100,000 נשים, אך רק 4% מהנשים הישראליות הנמצאות חיוביות למוטציה זו, מבצעות את ניתוח כריתת השדיים.  

קנדה נמצאת במקום השלישי עם 83 מקרים חדשים של סרטן שד המתגלים מדי שנה בקרב 100,000 נשים, כאשר 22% מהנשים הקנדיות נעתרות לביצוע ניתוח הכריתה המלאה,. במקום הרביעי ניצבת ארה"ב עם 79 מקרי סרטן שד חדשים המתגלים כל שנה באותו פלח אוכלוסיית נשים, ולא פחות  מ-36% מבין האמריקניות נשׂאיות המוטציה, תבקשנה להסיר את שדיהן בגישה מניעתית.

כאן אנו מגיעים לנורבגיה עם 74 אבחוני סרטן שד חדשים ל-100,000 נשים כאשר בדומה לישראל רק 5% מאלו הנמצאות חיוביות למוטציה תסכמנה לביצוע הניתוח, ובדומה גם פולין עם 49 מקרי סרטן שד חדשים מדי שנה לכל 100,000, כאשר רק 3% מבין הנשים הפולניות עם המוטציה מבצעות ניתוח זה.

מבין הנשים שתמותנה מתחת גיל 70 שנה מסרטן השד או השחלות, ל—77% מהן הייתה מוטציה ב-BRCA1, ואילו ל-56% מהן הייתה מוטציה  ב-BRCA2. מכלל הנשים הנפטרות בארה"ב מתחת לגיל 70 שנה, 11% מתות מסרטן השד או השחלות. אישה בת 25 שנה ללא מוטציות בגנים של-BRCA, היא בעלת סיכוי של 84% להגיע לפחות עד גיל 70 שנה. אם היא נושאת מוטציה ב- BRCA1 סיכוייה להגיע לגיל 70 פוחתים עד כדי 53%, ואילו מוטציה בגן BRCA2 מפחיתה את סיכוייה להגיע לגיל 70 שנה עד כדי 71%.

בהשוואה לאלה, אישה עם מוטציה ב-BRCA1 אם היא מסתפקת בבדיקות תקופתיות כמו ממוגרפיה אך אינה נוקטת בגישה פרופילקטית כניתוח להרחקת שדיה, תהיה בעלת סיכוי של 59% בלבד להגיע לגיל 70 שנה.

בין הנשים שלא שרדו, 26% תמותנה מסרטן השד, ו-46% מסרטן השחלות. 

לעומתן, נשים עם מוטציה ב-BRCA2 , הנוקטות בגישה של מעקבים תקופתיים, אך לא בגישה הניתוחית הרדיקאלית, הן בעלות סיכוי של 75% להגיע לגיל 70 שנה, ובקרב אלו שלא שרדו, 21% תמותנה ממסרטן שד, ו-25% מסרטן השחלות.

אינדיקציות יחסיות שמצדיקות מבדק לנוכחות מוטציות ב-2 הגנים, כוללת את התרחישים הבאים:

א) היסטוריה משפחתית של מוטציות אלו בבני משפחה עם קרבה מדרגה ראשונה,
שנייה ושלישית;

ב) בנות משפחה המאובחנות עם סרטן שד בגיל 50 שנה או פחות;  

ג) בנות משפחה עם סרטן שחלות;

ד) בנות משפחה עם מוקדי סרטן שד ראשוניים אחדים, באותה שד או בשד נגדית;

ה) בנות משפחה עם אבחון של סרטן שד ושחלה יחדיו;

ו) גבר במשפחה עם סרטן השד (גינקומסטיה);

ז) בנות משפחה המוגדרות כ-triple negative, דהינו סרטן שד שתאיו מתבררים כשליליים ב-3 הקטגוריות: קולטנים לאסטרוגן, קולטנים לפרוגסטרון, ושליליים

ל-HER2/neu ;

ח) בנות משפחה עם סרטן בלוטת הלבלב וסרטן השד או השחלות באותה אישה;

ט) נשים יהודיות-אשכנזיות;

י) שתיים או יותר קרובות משפחה עם סרטן השד, כאשר אחת מהן צעירה מגיל 50 שנה;

יא) שלוש או יותר בנות משפחה עם סרטן שד בגיל כלשהו;

יב) מקרה קודם במשפחה של מציאת מוטציה ב-BRCA1  או ב-BRCA2.

נתונים אפידמיולוגיים לגבי סרטן השחלות הקשור ל-BRCA, מראה שהוא אינו מוגבל רק לשחלות עצמן, אלא קשור גם להתרחשות של סרטן הצפק או ה-peritoneum, שהוא הקרום הדק והשקוף העוטף את דפנות חלל הבטן ואת חלקם הגדול של האיברים בחלל הבטן, וכן להופעת הסוג המאוד נדיר של סרטן החצוצרות, שהתרחשותו גדולה פי-100 בנשים עם מוטציה ב-BRCA.

סרטן שד הקשור למוטציה ב-BRCA1 מופיע בדרך כלל בגיל צעיר יותר מאשר סרטן שד מסיבה אחרת. מקובל שסרטן שד הקשור למוטציה ב-BRCA אגרסיבי יותר מאשר סרטן שד ספוראדי, אם כי אין הבדלים משמעותיים בשיעורי ההישרדות בין 2 סוגי הסרטן הללו. מוטציה ב-BRCA1 כרוכה בדרך כלל עם סרטן שד המוגדר כ-triple negative, דהינו כזה שאינו מגיב לטיפולים הורמונאליים, ואינו מגיב לטיפול בתרופה כ-trastuzumab הידועה יותר כ-Herceptin.

סרטן שחלות הקשור למוטציה ב-BRCA1 מופיע אף הוא בגילאים צעירים יותר, אך הסיכון לסרטן זה בנשים עם מוטציה ב-BRCA2, עולה במידה רבה בגיל חידלון הווסת, או מייד לאחר גיל זה.

מוטציה ב-BRCA2 כרוכה בעיקר עם סרטן שד המופיע בגיל חידלון הווסת, אם כי הסיכון לחלות בסרטן שד בגילאים הצעירים יותר, הוא בהחלט משמעותי. סרטן שד הכרוך במוטציה ב-BRCA2 מגיב מאוד באופן אופייני לטיפולים הורמונאליים.

בתחום הזה שאין רגיש ממנו של התנהלות עם סרטני השד והשחלות, התמיכה, העצה הטובה, ומעל הכול הרגישות היתרה מצד הרופא המטפל, הם צווים עליונים. נקל להבין את המצוקה הנפשית, תחושת הבלבול וחוסר האונים של אישה, לעתים רבות אף צעירה במיוחד, המתלבטת האם לבצע בדיקה גנטית לנוכחות המוטציות שתוארו, בעקבות גילוי או תמותה מסוגי סרטן אלה בבנות משפחתה.

ההתחייבות המקצועית והאישית של הרופא המטפל כלפי האישה היושבת לפניו, גדלים שבעתיים אם אמנם מתברר שהיא אכן נושאת מוטציה כזו,  והשאלה האם לבצע את הניתוח המייסר של הסרת שדיה ו/או שחלותיה, הופכת אקטואלית מתמיד. 

ראוי לסיים דברים אלה בהתייחסות לסקירה מעניינת של Anne Marie McCarthy  וחב' מאוניברסיטת פנסילבניה בפילדלפיה, שהתפרסמה  ב-2013 בכתב העת  Cancer. כותרת הסקירה המדוברת היא: " האם המלצותיהם של רופאים לגבי בדיקת BRCA1/BRCA2 יכולות להיחשב ראויות?"

לצורך המחקר, נבחרו נשים אמריקניות בנות 18-64 שנה, שאובחנו בשנת 2007 עם סרטן שד מפושט, אשר נשלחו אליהן שאלונים למילוי על היסטוריה של המחלה במשפחתן, על ההמלצות לטיפול שקיבלו מרופאיהן, והאם עברו את  בדיקת המוטציה ב-BRCA1/BRCA2. מתוך 4,009 שאלונים כאלה שנשלחו, חזרו עם המידע המבוקש 2,258 שאלונים, דהינו אחוז תגובה משמעותי של 56%.

בהתבסס על גיל  הנשים בעת אבחון המחלה, ועל ההיסטוריה המשפחתית שלהן, הנשים המשתתפות בסקר הוגדרו כבעלות סיכון גבוה, בינוני או נמוך לנוכחות המוטציה ב-BRCA1/BRCA2.  ומה היו תוצאות סקר זה?

קרוב ל-25% ממשתתפות הסקר הוגדרו ככאלה בסיכון גבוה למוטציה

ב-BRCA1/BRCA2, בהתבסס על גילן בעת אבחון מחלתן וסיפור המשפחה של נוכחות סרטן שד או שחלות.

המלצת הרופאים של משתתפות הסקר לבצע בדיקה גנטית לנוכחות המוטציות נמצאו כרוכות באופן בולט עם הסכנה שלהן לשאת מוטציות אלה, כאשר 53% מהנשים בסיכון גבוה קיבלו אמנם המלצה זו מרופאיהן, בעוד שרק 9% מאלו בסיכון נמוך קיבלו המלצה זו.

בנוסף, המלצת הרופאים לבצע את הבדיקה הגנטית האמורה, הייתה כרוכה באופן חזק עם ביצוע הבדיקה בכל קבוצות הסיכון. בקרב נשים בדרגת סיכון גבוהה, אי-מתן המלצה זו על ידי הרופא המטפל, הייתה שכיחה יותר בקרב נשים מבוגרות יותר, ובקרב נשים עם הכנסה כספית נמוכה. 

מסקנת סקר היא שאחוז משמעותי מבין הנשים שהשתתפו בו, לא קיבלו המלצה ראויה מרופאיהן לבצע את הבדיקה שנועדה לקבוע האם הן נושאות את המוטציות האמורות. תוצאות אלה מחזקות את הצורך להדגיש לרופאי המשפחה או לאונקולוגים את החשיבות בייעוץ זה, שעשוי להשפיע על אופן הטיפול התרופתי או הניתוחי שנשים אלה אמורות לקבל.

ביצוע הבדיקה חיוני גם על מנת לנסות ולאתר בנות משפחה צעירות שהמחלה עדיין לא אובחנה בהן, בניסיון לקדם טיפול שעשוי אולי למנוע  את הופעת המחלה.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.