נתרן ובריאות: ההסכמות והמחלוקת חלק א`.

פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא,  תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית 
וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

באתר זה פרסם הח"מ במרוצת השנים חמישה מאמרים שדנו בנזק הבריאותי
המתבטא בעיקר ביתר לחץ-דם, שעלול להיגרם מאכילת מאכלים עתירי מלח בישול NaCl, זאת בגין השפעת נתרן (sodium).
אך נראה שלמרות עשרות רבות של שנים בהם מחקר באדם ובחיות ומאמרים רבים, עדיין
קיימת אי-הסכמה גורפת בדבר השפעות מלח על בריאות האדם. נתרן חיוני לבריאות והוא
נמצא בנוזל החוץ-תאי, תוך שהוא מווסת את נפח הפלזמה כמו גם את מנגנוני הטרנספורט
התאי.
לנתרן יש תפקידים פיזיולוגיים רבים, כגון ספיגת חומרי מזון ושמירה על מאזן נוזלים
בגוף. בני-אדם יכולים לקבל מספיק נתרן מהכמויות הקטנות שלו בסוגי מזון רבים, כולל
בשר טרי, דגים, וירקות, אך רוב הנתרן שאנו צורכים בימים אלה, מוסף בתהליך עיבוד
ושימור מזון, או מנתרן שאנו מוסיפים במו ידינו להמלחת מזון בשעת הארוחה.  

מלח שימש במשך דורות כחומר משמר ומגביר טעם בתעשיית המזון.
למלח יש גם היכולת לשנות את המרקם של בשרים, בתהליך של תִּמְלַחַת העשוי להביא
לתוצר עסיסי יותר, תוך הגדלת תכולת הנתרן בסוג המזון האמור.
סודיום פוספאט או סודיום גלוטמאט משמשים אף הם להגביר את טעם המזון או מאפיינים
אחרים שלו, אך אנו נתרכז בדברים הבאים רק בסודיום כלוריד, שהוא מלח הנתרן השכיח
ביותר.
ברוב אוכלוסיות העולם, כמות המלח הנצרכת במזון עולה בהרבה על כמות המלח המינימלית
לה אנו זקוקים לצרכים פיזיולוגיים. למרות שכמויות מלח קטנות בלבד נדרשות
לבריאותנו, עודף גדול של מלח עלול לגרום לבעיות בריאותיות.
לדוגמה, כיוון שנתרן משפיע על מאזן הנוזלים בגוף, צריכה גדולה מדי שלו עלול להגביר
את לחץ הדם כתוצאה מהגדלת נפח פלזמת הדם. יחד עם זאת, קיים עדיין ויכוח מהי כמות
המלח האופטימלית שעלינו לצרוך, והאם ראוי להפחית את הכמות הנצרכת כיום.

בארה"ב צורכים כיום כ-3,600 מיליגרם נתרן בממוצע ביום, והצריכה
היומית הממוצעת של נתרן ברחבי העולם היא 3,660-4,000 מיליגרם (McCarron וחב' ב-American Journal of Hypertension
משנת 2013 ו-Powles
וחב' ב-British Medical Journal מאותה שנה).
אך התחום הרחב של צריכת נתרן ברחבי העולם  
נע בין 2,620-4,830 מיליגרם ליום (Thout וחב' ב-Journal of Clinical Hypertension משנת 2019). ההנחיות הנוכחיות בארה"ב, קנדה ובריטניה,
ממליצות על צריכה יומית ממוצעת של 2,330-2,400 מיליגרם, ויש איגודים רפואיים
במדינות אלו הממליצים אף על צריכת מלח נמוכה יותר.
איגוד הלב האמריקני (AHA)
ממליץ על לא יותר מ-2,300 מיליגרם נתרן ליום, אך לגבי מבוגרי
ם עם יתר לחץ-דם ממליץ ה-WHO על לא יותר מ-1,500 מיליגרם נתרן. בהנחיות משנת 2012 ממליץ ארגון
הבריאות העולמי על צריכה יומית של למטה מ-2,000 מיליגרם, אך יש כאלה הטוענים
שהתחום האופטימלי צריך להיות גבוה יותר (Graudal ב-American Journal of Hypertension משנת 2016, ו-O'Donnell וחב' ב-New England Journal of medicine משנת 2014).

תרשים להדגמת ההשפעה השלילית של צריכה גדולה מדי של נתרן (לקוח מ-(Blood Pressure UK.

המדידה של צריכת נתרן: מדידת צריכה של נתרן מסובכת, וכל השיטות לוקות
במגבלות.
שיטת המדידה המקובלת בה המשתתפים במחקר צורכים רק פריטי מזון שהוכנו בקפידה וכמות
המלח בהם נמדדה בדייקנות, אלא ששיטה זו יכולה להתקיים רק לפרק זמן קצר, באופן
אקראי ומבוקר.
לעומת זאת, מחקרים תצפיתיים לטווחי זמן ארוכים, מסתמכות על הערכה של חומרי המזון
הנצרכים, על ידי מילוי שאלונים בהם יש לציין את תדירות הצריכה של פריטי המזון
השונים, תוך הסתמכות על זיכרונם של ממלאי השאלונים לגבי "מה אכלו ב-24 השעות
האחרונות"?
שיטות אלה עלולות לסבול מדעות מוקדמות, ועלולות ללקות באי-דיוקים בגלל הקושי
להעריך את כמות הנתרן במזון הנצרך, בעיקר בהקשר של המלח המוסף במהלך בישול המזון
או בהקשר של המלח המוסף על ידי הסועד ליד השולחן בהמלחת המזון כדי להפכו לערב יותר
לחך.

מדידה אובייקטיבית יותר של צריכת מלח יכולה להתבצע במדידות ריכוז המלח
באיסופי שתן. המדידה המדויקת ביותר היא באיסוף שתן של 24 שעות.
מדידות של נתרן בשתן, בצואה ובזיעה, מראות שלמעלה מ-90% מהנתרן שנצרך בארוחות,
מופרש בשתן תוך 24 שעות (Lucko וחב' ב-Journal Clinical hypertension משנת 2018), מה שהופך את מדידת נתרן בשתן לשיטת הערכה טובה של
כמות הנתרן הנצרכת.
כיוון שאיסוף שתן למשך 24 שעות עלול להיות מסובך לוגיסטית לגבי חלק מהנבדקים, יש
המשתמשים בשיטות פחות מדויקות, של איסופי שתן למשך 8 שעות, או אף מדידות בשתן
נקודתי חד-פעמי.
יש המשתמשים בנוסחת Kawasaki
כדי להעריך הפרשת שתן של 24 שעות, על סמך תוצאת רמת נתרן בשתן חד פעמי (Kawasaki וחב' ב-Clinical & Experimental Pharmacology & Physiology משנת 1993), שנקבעה על בסיס אוכלוסייה באסיה.
יחד עם זאת, עקומותBland-Altman ,
מצבעות על כך שערכי נתרן גבוהים בשתן נקודת עלולות לייצג תוצאות נמוכות-כזובות,
ואילו ערכי נתרן נמוכים בשתן נקודתי עלולים לתת תוצאות מוגברות-כזובות, זאת
בהשוואה עם תוצאות מדידת נתרן באיסופי שתן של 24 שעות (Mente וחב' ב-Journal of Hypertension משנת 2014, ו- He
וחב' ב-Hypertension משנת 2019).

אפילו מדידה של נתרן בשתן של איסוף 24 שעות של שתן, עלולה לתת תוצאות
שונות מיום ליום בגלל שינויים יומיים בפריטי המזון הנצרך. הפרשת נתרן בשתן לא רק
תלויה במזון הנצרך, אלא גם בשינויים התוך-גופיים של מאזן מאגרי הנתרן בעצמות
ובעור, ולכן תיתכן סטייה ממה שהיה צפוי רק מצריכת המזון (Titze ב-Hypertension משנת 2019, ו-Rakova וחב' ב-Journal of Clinical Investigation
משנת 2017). נ
מצא במחקרי מאזן נתרן בגוף, שאיסוף שתן חד-פעמי של 24 שעות, אינו ראוי לגלות
הבדלים בטווח של 1,200 מיליגרם נתרן המופרש בשתן (Lerchl וחב' ב-Hypertension משנת 2015). לפיכך מומלץ
על 3-7 איסופי 24 של שתן, על מנת להעריך נכונה את צריכת הנתרן.

נתרן ויתר לחץ-דם:
מספר הערכות תצפיתיות העלו מתאם לינארי ישיר בין צריכת נתרן ולחץ הדם. אחד המחקרים
הבינלאומיים הגדולים ביותר תחת השם INTERSALT, מדד רמת אלקטרוליטים ולחץ-דם בלמעלה מ-10,000 משתתפים מ-52
מרכזים רפואיים, ופורסם לראשונה ב-1988 ב-British
Medical journal.
מחקר זה הראה קשר מובהק בין רמת נתרן באיסוף שתן של 24 שעות, לבין לחץ הדם
הסיסטולי אך לא הדיאסטולי. בעיקר ראוי לציון הממצא של מחקר זה ב-4 אוכלוסיות
נבדקים שונות, בהם נצרכו כמויות מלח מאוד נמוכות של פחות מ-1,000 מיליגרם ליום,
ולחץ הדם בהם היה הנמוך ביותר.
למרות שממצא זה הראה שרמות מאוד נמוכות של צריכת נתרן אפשריות פיזיולוגית, היחס
בין כמות הנתרן הנצרכת באוכלוסיות אלה לבין לחץ הדם הנמוך בהן, יכול להיות מושפע
גם מגורמים אחרים. אך אין ספק שהמתאם החיובי בין נתרן ולחץ הדם שריר וקיים במחקרים
תצפיתיים נוספים, כולל מחקר PURE העדכני (Mente וחב' ב-New England Journal of medicine משנת 2014).

ראיות ישירות יותר על הקשר המנגנוני בין רמת נתרן לבין לחץ הדם,
מגיעות ממחקרים אקראיים רבים, בהם נעשו השוואות על ידי הוספה מבוקרת של נתרן
למזון.
מחקר DASH היה אחד ממחקרים אלה בהם
הושוותה השפעה של צריכת נתרן ברמה גבוהה (3,300 מיליגרם ליום), ממוצעת (2,400 מיליגרם
ליום) ונמוכה (1,500 מיליגרם ליום)  על לחץ
הדם, זאת לאורך תקופה של 30 יום (Sacks וחב' ב-    New England Journal of medicine
משנת 2001). המשתתפים במחקר היו בני 22 שנה ומעלה, עם לחץ דם ממוצע של 120-159/80-95 מ"מ כספית, שלא היו
נוטלים תרופות להפחתת לחץ-דמם.
ממצאי הניסוי הראו ירידה מדורגת של לחץ דם בצורכי נתרן ברמה הנמוכה, כאשר ההשפעה
הגבוהה ביותר נמצאה באלה בהם רמת לחץ הדם הייתה גבוהה יותר מזו של אחרים בבסיס
המחקר.
במטה-אנליזה של 47 מחקרים עם הורדה בצריכת נתרן, נמצא שהפחתה של 1,000 מיליגרם
ב-24 שעות, מפחיתה את לחץ הדם בממוצע ב-3.3/2.2
מ"מ כספית במבוגרים.
ההשפעה של הפחתת רמת נתרן על לחץ הדם הייתה בניסויים אלה גבוהה ביותר בקרב אלה עם
לחץ-דם בבסיס המחקר שהיה גבוה מ-140/90 מ"מ כספית, עם הורדה לחץ סיסטולי של 4.0 מ"מ כספית,
והורדה של הלחץ הדיאסטולי של 2.7 מ"מ כספית, אך גם באלה עם לחץ דם נמוך יותר
בבסיס המחקר הפחתת רמת הנתרן הביא לירידה של 1.3 מ"מ כספית בלחץ הדם
הסיסטולי, וירידה של 0.7 מ"מ כספית בלחץ הדם הדיאסטולי.
אכן, קיים קונצנזוס על השפעה המפחיתה לחץ-דם בהפחתת רמת הנתרן (Graudal וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review
משנת 2017, ו-Huang
וחב' ב-British Medical Journal משנת 2020).

נתרן ומחלה קרדיו-וסקולרית:
כיוון שידוע שיתר לחץ-דם הוא אחד מגורמי הסיכון לתחלואה קרדיו-וסקולרית, מחקרים
רבים בחנו ישירות של השפעת הנתרן על תחלואה זו. לדוגמה, ההשפעות המפחיתות על תמותה
נמצאו ב-שלוש גישות שונות במחקר TOHP או Trials of Hypertension Prevention (Coxson
וחב' ב-Hypertension
משנת 2013).
מספר ניסויים בהם נוסתה הפחתת נתרן על מחלות קרדיו-וסקולריות, היו ניסויי המשך של
ניסוי TOHP במהלך מעקב
של 9-12
שנים, ובהם נמצאה של 25% של מחלה קרדיו-וסקולרית בקרב אנשים עם רמה "נורמלית
גבוהה" של 80-89 מ"מ כספית בלחץ הדם הדיאסטולי, שהשתתפו בניסוי הפחתת
רמת נתרן (Cook
וחב' ב-British Medical Journal משנת 2007).
במטה-אנליזה של חמש השוואות אקראיות של אנשים קדם-היפרטנסיביים או היפרטנסיביים
נמצאה ירידה של 17% בתחלואה קרדיו-וסקולרית. מטה-אנליזה אחרת מצאה אף היא ירידה
בתחלואה קרדיו-וסקולרית, אם כי לא נמצאה בה ירידה בתמותה מכל סיבה (Adler וחב' ב- Cochrane
Database Systemic Reviewמשנת 2014).
ניסויים בפינלנד ובבריטניה הראו שהפחתה בכמות המלח הנצרך הפחיתה את לחץ הדם ואת
התמותה הקרדיו-וסקולרית, אם כי ממצאים אלה היו עלולים להיות מושפעים גם
משינויים סימולטניים  נוספים כגון ירידה בכמות העישון, צריכת סטאטינים,
נגישות לטיפול רפואי, והתערבויות רפואיות עם פרוצדורות טיפוליות משופרות (He וחב' ב-British Medical Journal Open
משנת 2014, ו-Karppanen
וחב' ב-Progress in Cardiovascular Disease
משנת 2006).

התוצאות של מחקרים תצפיתיים היו פחות החלטיות. מחקר TOHP כמו גם מחקרים נוספים
מצאו קשר ומתאם לינארי בין הפרשת נתרן בבסיס המחקרים והשכיחות של מחלה
קרדיו-וסקולרית.
לעומת זאת, מספר מחקרים אחרים כולל אלה של משתתפים בסיכון גבוה (O'Donnell וחב' ב-JAMA משנת 2011), מחקרים
פרוספקטיבים של אלה עם סיכון גנטי (Stolarz-skrzypek וחב' ב-JAMA 
משנת 2011), ומחקר PURE
מצאו עקומות דמויות U או דמויות J, דהיינו תוצאות מוגברות של מחלה קרדיו-וסקולרית, כולל אי-ספיקת
לב, ותמותה מכל-סיבה, הן בצריכה מופחתת או מוגברת של מלח.

מטה-אנליזות של מחקרים תצפיתיים הניבו אף הן תוצאות מגוונות
התומכות בחלקן בהפחתה של כמות הנתרן היומית הנצרכת מתחת ל-2,300 מיליגרם
לשיפור התוצאים הקרדיו-וסקולריים (Aburto וחב' ב-British Medical Journal משנת 2013), אף שוללות הפחתה כזו (Graudal וחב' ב-American Journal of Hypertension
משנת 2014).
מחקרים באוכלוסיות מערביות כללו מספר קטן יחסית של משתתפים עם צריכת מלח
נמוכה, מה שהכביד להגיע למסקנות במחקרים אלה (Cogswell וחב' ב-American Journal of Clinical Nutrition
משנת 2012). 
מה הסיבה לשוני בתוצאות ובמסקנות? אכן, אם אמנם קיים מתאם ישיר בין רמות נתרן בדם
לבין רמת לחץ הדם, מדוע מספר מחקרים מוצאים סיכון יותר מוגבר למחלה
קרדיו-וסקולרית דווקא ברמות נתרן מופחתות? הסברים שהוצעו לתרץ סוגיה זו כללו
הטרוגניות ניכרת באוכלוסיות הנחקרות, טעויות במדידת רמת נתרן, גורמים מערפלים
אחדים, או השפעות ביולוגיות שליליות של רמת נתרן נמוכה מדי. 

ישנם מספר תחומי הסכמה בהקשר המדובר, ובעיקר העובדה שאין עליה מחלוקת
שהפחתת הצריכה של נתרן מפחיתה את לחץ הדם בעיקר באנשים עם לחץ-דם גבוה.
הפחתת צריכת נתרן היא בעלת השפעה פחותה על לחץ הדם בקרב אנשים עם לחץ דם נורמלי או
אך מעט מוגבר (130-139 מ"מ כספית של לחץ-דם סיסטולי, ו-80-89 מ"מ כספית
של לחץ-דם דיאסטולי), אם כי גם בקבוצה זו, צריכה מופחתת של נתרן מאיטה את
ההתפתחות של יתר לחץ-דם, ומפחיתה את הסכנות של לחץ-דם עודף.
אנשים עם לחץ-דם תקין הנמוך מ-120/80 מ"מ כספית נהנים פחות מכולם מהפחתת
צריכת נתרן. 

נמשיך ונדון בהשפעות נתרן על הבריאות במאמר ההמשך.     

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.