נקודת ציון נוספת בדרכו רבת התהפוכות של אספירין: מאריך חיים בסוג מסוים של סרטן המעי הגס.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לפני כ-10 שנים, ב-14 בדצמבר 2002, פרסמתי באתר זה מאמר נוסטלגי במידה מסוימת, על המהלכים המרתקים שקדמו לגילוי אספירין בשנת 1897, ועל היותה לבטח התרופה המובילה של המאה ה-20. 

ימים אחדים לאחר שהמאמר הופיע ברשת מצאתי פתק בתיבת הדואר שלי בבית החולים, שנכתב על ידי פרופ' יעקב רותם המנוח, מי שהיה מנהל מחלקת ילדים בשיבא, והעורך המיתולוגי של עיתון "הרפואה" משך עשרות שנים. וכך כתב פרופ' רותם, ממרום 90 שנותיו באותה שנה: "….אם התקבל הרושם מדבריך שאספירין כבר עשתה את שלה, וכעת היא תפנה מקומה למשככי כאבים מודרניים, דע לך ידידי הצעיר שאין תרופות "זקנות"! תרופה שהייתה טובה לפני 100 שנה, תהיה טובה בעוד 100 שנה.." וכו' וכו'. 

במרוצת 10 השנים שחלפו מאז הוספתי באתר זה עוד כ-20 מאמרים בהם כיכב אספירין, אשר בחלקם הגדול דנו דווקא בסגולות הפרופילקטיות של תרופה זו, ובפולמוס שמעולם לא שכך, האם "אספירין אחד ליום" מגיל 45 ואילך כדי לקדם רעה קרדיו-וסקולארית, טוב לנו.  

הנה כי כן, ברוח דבריו של יעקב רותם המנוח, אספירין ממשיכה במסלול "ההישגים" שלה כתרופה שאינה מזדקנת.

בשנת 2009 התפרסם ב-JAMA מאמר של Chan וחב' עם תוצאות מעקב אחר השפעת השימוש באספירין לאחר אבחון של סרטן המעי הגס שעל משך ההישרדות במחלה.

לצורך המחקר גויסו 1,279 גברים ונשים המאובחנים בשלבים I, II ו-III של המחלה. משתתפי המחקר נכללו בו בשני מדגמים כלל ארציים של עובדי המערכת הרפואית בארה"ב, בשנים 1980 ו-1986, עוד לפני שאובחנו במחלה, והם היו במעקב צמוד עד ל-1 ביוני 2008.

מסקנות מעקב זה היו כדלקמן: לאחר תקופת מעקב ממוצעת של 11.8 שנים, נרשמו 193 מקרי מוות בקרב 549 מאובחנים עם סרטן זה שנטלו באופן מתמשך אספירין לאחר שאובחנה בהם המחלה (15% מהמדגם). לעומת זאת, נרשמו 287 מקרי מוות בקרב 730 משתתפי המחקר המאובחנים עם סרטן המעי הגס שלא נטלו כלל אספירין (39% מהמדגם), מתוכם 141 מקרי מוות , באופן ישיר מהסרטן האמור (19% מהמדגם).

בהשוואה לאלה שלא צרכו אספירין לאחר אבחון המחלה, הסיכון של אלה שצרכו אספירין למות כתוצאה ישירה מהמחלה היה קטן ב-29%, והסיכון שלהם למות מסיבה כלשהי קטן ב-21%.

בין 459 המשתתפים במחקר עם סרטן המעי הגס שנבדקו בשיטות אימונו-היסטוכימיות, נמצא שהירידה בסך התמותה הייתה משמעותית הרבה יותר באלה מהמשתתפים עם גידולי מעי גס ראשוניים שבטאו באופן מוגבר את פעילות האנזים COX-2 (או cyclooxigenase-2) שהיום ידוע יותר כ-PTGS2  (או prostaglandin-endopeptidase synthase 2 שהוא האנזים הקובע את קצב היצירה של פרוסטגלנדינים מחומר המוצא, חומצה אראכידונית.

במחקרו של Chan נמצא ששימוש שגרתי באספירין לאחר אבחון של סרטן המעי הגס, היה כרוך בירידה משמעותית בתמותה רק באלה שהגידול הראשוני שלהם במעי ביטא את האנזים COX-2, בהם נצפתה הפחתה של 61% בשיעור התמותה ממחלה זו.

לעומת זאת, באלה שהגידול הראשוני שלהם במעי לא ביטא כלל אנזים COX-2 או שביטא אותו באופן קל ביותר, לא רק שנטילה שגרתית של אספירין לא הפחיתה את שיעור התמותה אלא אף העלתה אותו ב-22%.

נתונים פרובוקטיביים אלה חזרו על עצמם במחקר חדש בהיקף גדול שנערך בהולנד ואשר כלל 4,481 איש ואישה מובחנים עם סרטן המעי הגס. מחקר זה שהתפרסם

ב-2012 ב-British Journal of Cancer. מחקר זה מצא ירידה בסך תמותה מסיבות כלשהן של 23% באלה מבין המאובחנים עם סרטן המעי הגס שהתחילו להשתמש באספירין לאחר שאובחנה בהם המחלה, או שהמשיכו לצרוך את התרופה כפי שעשו עוד לפני שהתגלתה בהם המחלה.

סרטן המעי הגס מדורג בארה"ב במקום השלישי כגורם תמותה בין סוגי הסרטן השונים, ובמקום הרביעי בקטגוריה זו בעולם כולו.

אמנם במרוצת 2 העשורים האחרונים חל שיפור משמעותי בתוצאות הטיפולים הכימותרפיים, בכריתה כירורגית של הגידולים, וכן בטיפולים בתכשירים שהם למעשה נוגדנים חד-שבטיים (מונוקלונליים) המכוונים כנגד מסלול המתחיל בקולטן של גורם הגדילה האפידרמלי (EGF), או כנגד מערכת כלי הדם המסייעת לשגשוג תאי סרטן (אנגיוגניות). 

עד שנת 2000 הטיפול הכימותרפי היה ומיננטי בגדולי המעי הגס בשלב III של המחלה (קשרי לימפה נגועים) או שלב IV של המחלה (השלב הגרורתי). החל משנת 2000 החלו מופיעים טיפולים חלופיים: תכשירים כגון irinotecan, oxaliplatin, bevacizumab, cetuximab, panitumumab ו-ziv-aflibercept, האריכו את סך ההישרדות בקרב הטופלים בשלב IV של המחלה. מכל הטיפולים המוזכרים, רק הטיפול ב-oxaliplatin מביא ליתרון משמעותי בטיפול אדג'ובנטי במחלה בשלב III לאחר ניתוח כריתת הגידול.

נראה אם כן שהיה צורך בחלופות טיפול נוספות עבור אותם מטופלים עם מחלת המעי הגס בשלב III לאחר טיפולים כירורגיים, בהם עלולה להמשיך ולהתקיים מחלה מיקרו -גרורתית. 

תוספת חשובה להבנתנו הנוכחית את ההשפעה האנטי-סרטנית של אספירין, ניתן היה לקבל ממטה-אנליזה שכללה 17,285 משתתפים בריטיים שנכללו בחמישה ניסויים קליניים שבחנו את ההשפעה של צריכה יומיומית של אספירין למניעת מחלות קרדיו-וסקולאריות.

ממצאי מחקר זה התפרסמו ב-Lancet ב-2012, הראו שאספירין הביא לירידה של 35% בסיכון של תמותה מאדנוקרצינומה, וירידה של 31% בתמותה מאדנוקרצינומה עם גרורות בעת האבחון.

בתת קבוצה של מאובחנים עם סרטן המעי הגס שנכללו במדגם זה, נמצאה ירידה של 74% בסיכון לגרורות בשעת האבחון אצל אלה שצרכו אספירין קודם לכן, או בקרב אלה שבעת אבחון סרטן המעי הגס החלו לצרוך אספירין מאז ואילך. 

מסקנת מטה-אנליזה עדכנית זו, היא שיש ראיות אפידמיולוגיות מחייבות לכך שצריכת אספירין מפחיתה את התקדמות סרטן המעי הגס, מפחיתה את שיעורי חזרת המחלה לאחר רמיסיה, או אחראית לשניהם במאובחנים עם סרטן זה. 

אך גולת הכותרת העדכנית ביותר של המחקרים על הקשר בין טיפול באספירין לבין שיפור התמונה של סרטן המעי הגס, הוא המחקר המשותף של שלושה מרכזים רפואיים בבוסטון ושל שלושה מרכזים רפואיים ביפאן המתפרסם בסוף אוקטובר 2012 בכתב העת הרפואי המוביל New England Journal of Medicine. 

הרעיון שניצב בבסיס מחקר משותף זה היה, שיכולתו של אספירין לעכב את האנזים cyclooxeginase 2, שהוא האנזים המעכב יצירת פרוסטגלנדין מחומצה אראכידונית, מתאפשרת על ידי שיכוך (down-regulation) של פעולת האנזים PIK או phosphatidylinositol 3-kinse, אנזים שמוטציה בו יכולה לאותת לתחילתם של תהליכים סרטניים.

אכן, כבר בשנת 2004 התפרסם בכתב העת Science, מאמר מכונן שהתייחס לגן PIK3CA, שהוא הגן המקודד לתת היחידה הקטליטית של האנזים phosphatidylinositol-4,5-bisphosphonate 3-kinase.

מתברר, שמוטציות בגן PIK3CA מתרחשות בערך ב-15-20% של כלל המקרים עם סרטן המעי הגס.

בשנת 2010 התפרסם ב-Tumor Biology מאמר המראה את החשיבות של הגן PIK לעידוד המסלול בו האנזים COX-2 קשור ליצירת פרוסטגלנדין PGE2, וכך מעכבים את תהליך האפופטוזיס של תאי סרטן המעי הגס, דהיינו אותו תהליך שבו תאים מתים באופן "מתוכנת מראש".

כלומר, ובמלים שוות לכל נפש, המצב האידיאלי לכאורה היה אם בכל תאי הסרטן היה מתרחש תהליך אפופטוטי שהיה מביא למותם, ובא לציון גואל! מסתבר שבחלק לא זניח של 15-20% מתאי סרטן המעי הגס יצירת פרוסטגלנדין E2 בסיוע אנזים COX-2 מעכבת את תהליך האפופטוטי הממית את התאים הסרטניים, ואם היינו מוצאים דרך לעכב את האנזים COX-2 (לדוגמה בעזרת אספירין) יותר תאי סרטן המעי הגס היו מתים, והדבר היה ודאי מבורך ללוקים בסרטן זה.

לכן החוקרים האמריקנים והיפאנים שעסקו במחקר המצוטט, יצאו מהנחת עבודה שהשפעת אספירין על אלה מהחולים בסרטן המעי הגס עם המוטציה בגן PIK3CA, תהיה שונה מהשפעת אספירין ברוב היותר גדול של 80-85% מהחולים ללא מוטציה זו.

כדי לבחון השערה זו, הוחלט לבדוק את שגרת הצריכה של אספירין במדגם של החולים בסרטן המעי הגס, במקביל כמובן להערכה מולקולארית של הגן האמור, וכל זאת על רקע הממצאים הקליניים, שיעורי התמותה וכו'.

במחקר זה נכללו 964 איש ואישה מאובחנים עם סרטן המעי הגס, כאשר כל המאובחנים הללו נכללו בשני ניסויים קליניים רחבי היקף אשר זכו לפרסום ניכר: ניסוי בריאות האחיות (Nurses’ Health Study), ומחקר ההמשך של ניסוי בריאות עובדי מערכת הבריאות (Health Professional Follow-up Study).

התוצאות היו מפתיעות ביותר ויש אף המגדירים אותם כ"מלהיבות", ואלה הם כדלקמן: בקרב המאובחנים עם סרטן הערמונית בהם הייתה המוטציה האמורה בגן PIK3CA, שימוש שגרתי באספירין לאחר האבחון של המחלה, היה כרוך בשיעורי תמותה נמוכים משמעותית, בהשוואה לאלה מהמאובחנים במחלה ללא מוטציה דומה. בהתאם, הייתה ירידה בשיעור של 46% בתמותה מכל סביבה שהיא, וירדה של 82% (!!) בתמותה הספציפית כתוצאה ישירה של סרטן המעי הגס וגרורותיו.

לעומת זאת, שימוש באספירין במאובחני המחלה שאין בהם את המוטציה האמורה, הביא רק להפחתה זעירה  בשיעורי התמותה מסיבה כלשהיא או באופן ישיר מהגידול הסרטני של 4% או 6% בהתאמה, שאינה משמעותית כלל מהבחינה הסטטיסטית.

התוצאות על פניהן נראות מרשימות ומבטיחות, אך יש כמקובל במקרים אלה להתייחס אליהן כאל תוצאות מוקדמות וראשוניות, והן חייבות לחזור על עצמן במחקרים פרוספקטיביים במדגמים הרבה יותר גדולים.

המחקר הנוכחי שכלל כאמור בסל הכול 964 משתתפים, מתוכם רק 66 מאובחני סרטן המעי הגס להם גם המוטציה האמורה צרכו אספירין לאחרי שאובחנה מחלתם, ורק 3 מתוך אלה נפטרו מהמחלה בתקופת המעקב.

אך אם יאושרו ממצאים פרלימינריים אלה במדגמים גדולים בהרבה, ייתן הדבר תנופה רבה לבירור הטיפול באספירין גם בסוגי סרטן אחרים והמוטציה האמורה גם בהם.

נוכחנו כבר לדעת שבתחום מחלות הסרטן אין תרופת פלא או מה שנהוג לכנות Magic bullet. לכן, צריך להתפשר עם תגליות או תרופות מצומצמות בהיקף הצלחתן, או כאלה שמצליחות טוב יותר עם סוג אחד של סרטן, ולא בהכרח עם סוגים אחרים. וייתכן, כמו שמחקר זה מראה, שמכאן ואילך נצטרך לבחון באופן מולקולארי מוטציות בגן זה או אחר, המעורבים בתהליך הסרטני או בדיכוי שלו.

ובמחלה כה קשה וגורלית כמו מחלת הסרטן, נצטרך להתפשר עם הצלחה טיפולית ב-15 עד 20% מהמטופלים עם מוטציה, כאשר הצלחה זו לא תחזור על עצמה באלה ללא המוטציה הזו. לעתים, מוטציות הן דווקא לטובה.          

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע