נסיגת הגידול הסרטני והמנתח William Coley: פיסת היסטוריה או חזון לעתיד? חלק ב`

פרופ' בן-עמי סלע המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה; פקולטה לרפואה סאקלר, ואוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

בחלק א' של מאמר זה ייחדנו דברים לאורתופד האמריקני וויליאם קולי בן המחצית השנייה של המאה ה-19, ולשיטתו הייחודית לטיפול בחולי סרטן, בהזרקה של חיידקים אלימים לתוך הגידול, כדי לעורר תגובה של הדבקה וחום גבוה. 

נראה שלהצלחתו של Coley בהעלמת גידולים סרטניים, היו תקדימים בהיסטוריה הקדומה, ומעניין לדון בהם.

במאה ה-13 חי באיטליה הכומר Peregrine Laziosi שהיה בעצמו חולה סרטן והוכרז כקדוש מאות שנים לאחר מותו כ"פטרונם של חולי הסרטן". ומה היה הנס הקשור לכומר זה שהצדיק הכרזתו כקדוש? 

כומר זה הבחין בגידול שצומח ברגלו, וזה אובחן על ידי טובי הרופאים של התקופה כגידול ממאיר. 
הפתרון היחיד דאז היה לכרות את הרגל ! אלא שבמהלך התפתחות הגידול, הוא פרץ את העור והפך לפצע פתוח שהזדהם באופן קשה כולל מחלת חום. כאשר רופאו של Laziosi כבר היה מוכן לניתוח כריתת הרגל, הבחין לתימהונו  שהגידול "נעלם לחלוטין". 
האם ההיעלמות הספונטנית של הגידול הייתה תוצאה של ההדבקה המסיבית בחיידק, כפי שהעריך Coley  כ-600 שנה מאוחר יותר?

אך נראה שהרעיון שהדבקות בחיידקים יש בהן כדי לעורר את מערכת החיסון בנטרול תאים סרטניים, החל בתקופות קדומות הרבה יותר, והדוגמה המוקדמת ביותר הולכת אלפי שנים אחורה: הפפירוס של Ebers משנת 1550 לפני הספירה, מייחס לרופא המצרי הקדום Imhotep שחי בתקופה של 2600 שנים לפני הספירה, את ההמלצה לטפל בגידול סרטני על ידי יצירת חתך באזור הגידול. 

המחשבה הייתה שיצירת החתך תביא להדבקה על ידי חיידקים, ותגובת הגוף להדבקה זו תשפיע גם על הגידול עצמו. 
אם נלך קדימה למאות ה-18 וה-19 לספירה, נמצא כבר רמזים לרעיון זה:  לדוגמה, הרופא הצרפתי Tanchou בחיבור שלו על סרטן משנת 1844, מנסה להסביר כיצד אימונותרפיה טבעית עשויה להתרחש במקביל למחלות שונות הנגרמות מחדירת פתוגנים לגוף, באופן שעשוי להעלים גידול סרטני. 

אגב, באותה תקופה כל הרופאים שפרסמו מאמרים בנושא זה היו צרפתים, מתוך הנחה שנוצרה מעין אסכולה במדינה זו שהאמינה ותמכה בגישה של יצירה מכוונת של פצעים פתוחים, או אף הדבקה מכוונת ישירה בחיידקים אלימים כדי להביא לתגובה יעילה של הגוף כנגד התרחשות סרטנית. 

היו אלה Amoureax כבר ב-1760, וכן Ditot ב-1852 ו-Alquie ב-1851 שאף המליצו על החדרת חיידקי עגבת באזור הגידול, ו-Dussaussay שהמליץ על השריית גנגרנה כבר ב-1787 ו-Cruveilhier שתמך בגישה זו במאמר משנת 1864, והגרמני Busch שפרסם ב-1868 על הכדאיות שבהזרקת חיידקי סטרפטוקוקוס לחולי סרטן ב-Berliner Klinische Wochenschrift, מאמר שאולי אף היה ידוע ל-Coley ביישום גישה זו.

אך הרציונל של החדרה מכוונת של חיידקים כדי לגרות את מערכת החיסון, עמד במהלך המאה ה-20 בניגוד מובהק לגישה הסטרילית שמאפיינת פרוצדורות ניתוחיות, וזאת בהשפעת Lister  הבריטי אבי הטכנולוגיה האספטית משלהי המאה ה-19. 

בנוסף, בעת מותו של Coley בשנת 1936, הגישה של רדיותרפיה הפכה לטיפול מקובל בסרטן, וכימותרפיה החלה לזכות במעמדה המקובל כיום. שתי  גישות טיפוליות אלו הן לבטח יותר מוקפדות וניתנות לשליטה מאשר הגישה של Coleyוהתקווה שהן תהווינה פתרונות יעילים הייתה בשיאה לפני מחצית המאה. 
אך למעשה רדיותרפיה וכימותרפיה הן שיטות הנוגדות את הגישה של אימונותרפיה, בהיותן מדכאות את התגובה החיסונית (immunosuppressive). 

זאת ועוד, לאחר מלחמת העולם השנייה, הטיפולים באנטיביוטיקה הגיעו לשיאם בשגרת העשייה הרפואית, כך שמקרים של הידבקות בחיידקים לאחר פרוצדורות כירורגיות, ירדו באופן דרמטי, נתון שעמד אף הוא בניגוד לפילוסופיה של Coleyעל הדבקה בקטריאלית ייזומה. בנוסף, הטיפולים הפופולאריים בתרופות נוגדות חום כאבים ומצבי דלקת, עומדים אף הם בסתירה לפעילות מערכת החיסון הנעזרת דווקא בתהליכי דלקת לפעילותה. לכן, חלה דעיכה במקרים של "דעיכה ספונטאנית" של גידולים סרטניים כתוצאה מהתרחשות של הידבקויות בקטריאליות.

אך למרות הסתייגויות אלו, המשיכו להופיע מאז שנות ה-80 של המאה העשרים פרסומים רבים הקושרים נסיגה (regression) של תרחישים סרטניים מסוגים שונים בהקשר למצבי דלקת נלווים. 

נציין כאן כמה מדיווחים אלה: בשנת 1985 פרסמו Ifrah וחב' ב-Cancer על מקרה של חולה עם AML או לאוקמיה מיאלובלסטית חריפה, שנרשמה אצלו לפתע הפוגה לא צפויה (remission) למשך 34 חודשים במהלך המחלה וזאת לאחר שלקה בדלקת ריאות עם חום גבוה. בשנת 2007 הקבוצה ההולנדית של Trof וחב' דווחה ב-Netherland Journal of Medicine  על מקרה דומה של AML שחלה בו הפוגה ספונטאנית לאחר התאוששות מאלח דם (sepsis).

דוגמאות נוספות: 

הקבוצה הגרמנית של Muller וחב' דיווחה ב-2004 ב-European Journal of Hematology על מקרה של רמיסיה ספונטאנית של לויקמיה מונובּלסטית לאחר התרחשות של אלח-דם במטופל. 
Nakamura וחב' דווחו בשנת 1989 ב-Rinsho Ketsueki על מטופל בן 70 עם לויקמיה מיאלובלסטית חריפה שעבר רמיסיה לאחר תרחיש חמור של שפעת. על רמיסיה ספוטאנית של AML לאחר הידבקות ב- Clostridium septicum דווחו Al-Tawfiq ו-Al-Khatti בשנת 2007 ב-International Journal of Lab Hematology.  
על רמיסיה ספונטאנית במקרים של AML במקרים של התרחשות בו בעת של הידבקות סיסטמית עם חיידקים פתוגניים דיווח Maywald בשנת 2004 ב-Annals of Hematology. בשנת 2003 דווחו Tzankov וחב' ב-Hematologica על מטופלת בת 60 שעברה רמיסיה מהירה ובלתי צפויה, לאחר הדבקה קשה של ריאותיה באספרגילוס. 

למעשה, מחקר רטרוספקטיבי של Buckdeschel וחב' משנת 1972 ב-New England Journal of Medicine, מצא שמטופלים שפיתחו ממגלת (empyema) שהיא הצטברות ניכרת של מוגלה סביב הצדר (פלאורה) המקיף את החזה כתוצאה מהסתבכות זיהומית לאחר ניתוחים להרחקת סרטן ריאות, זכו לתקופת הישרדות ארוכה יותר למשך 5 שנים (50% מהמקרים) בהשוואה לאלה שניתוחים דומים אצלם לא גרמו ל-empyema (שרק 18% מתוכם שרדו 5 שנים).

מערכת החיסון וסרטן בעת תרחישי הידבקות וחום:

כמו שהוזכר למעלה, Coley יצא מהנחה שהופעת חום גבוה היא אירוע משמעותי ברמיסיה הספונטאנית במטופליו. 
מחקר רטרוספקטיבי של Nouts וחב' משנת 1969 שנערך במטופלים עם סארקומות של רקמות רכות שלא היו ניתנות לניתוח, מצא שטיפול עם תרכיב החיידקים של Coley (חלק א' של המאמר), הביא להישרדות של 5 שנים ב-60% מאלה בהם תגובת החום לתרכיב הייתה בתחום של 38-40 מעלות צלזיוס, לעומת הישרדות בת 5 שנים רק ב-20% מאלה בהם תגובת החום הייתה נמוכה מ-38 מעלות.  

נראה שדווקא בימינו אלה עם השימוש המקובל באנטיביוטיקה, וכן השימוש בתכשירים "מפחיתי חום" (antipyretics), ואין התייחסות רצינית לאפשרות שייתכן מאוד שהופעת חום גבוה עשויה-לפחות על פי Coley– להוות תהליך טבעי המסייע לגוף (Isaacs וחב' ב-American Journal of Medicine משנת 1990, ו-Thomas וחב' ב-Journal of Emergency Nursing משנת 1994)

אך דווקא באופן היסטורי תרחישי חום גוף גבוה, לא רק נחשבו מועילים, אלא אף כאלה שיש לעודדם. לדוגמה, אינדיאנים בנו מבנים הידועים כ-Sweat lodgeשהכילו "אמבט זיעה" בטמפרטורה גבוהה, (הגרסה המקורית לסאונה בת ימינו) מתוך אמונה שהזעה הנגרמת על ידי חום גוף גבוה "מנקה את הגוף מבישין מרעין" (Bierman ב-Bulletin NY Academy of Sciences). 

בדומה, ההיסטוריון הרפואי הגדול Celsus מהמאה הראשונה לספירה, תאר את הרעיון "שיש להכניס מטופלים עם מחלת חום אל מתחת לשמיכות כדי לעודד את המשך חום הגוף המוגבר שטוב לבריאותם". 
הרופא הגרמני הדגול Carl Wuderlich פרסם ב-1874 מאמר תחת הכותרת: "On the temperature in disease" בו הוא הדגים את הערך הפרוגנוסטי של מחלת חום ממושכת.

כאן אנו מגיעים לאחד הסיפורים המרתקים של ראשית המאה ה-20, ומדובר בחתן פרס נובל לרפואה משנת 1927, הפסיכיאטר האוסטרי Julius Wagner-Jaureggשזכה בפרס על טכניקת הטיפול הייחודית שהוא עסק בה בחולים עם נוירו-סיפיליס (מחלת העגבת הבלתי מטופלת בשלביה המאוחרים הפוגעת במערכת העצבים). 

פסיכיאטר זה בדק בצעירותו (שנת 1883) אישה ש"החלימה" באופן לא-צפוי ממחלת נפש קשה ממנה סבלה מספר שנים, וזאת לאחר התקף של "שושנה" על עורה שנגרמה על הידבקות העור עם חיידקים פתוגנים. 
מקרה זה עורר את סקרנותו כפי שהתבטא במאמר שכתב בשנת 1887 ב-Journal of Psychiatry & Neurology, בו גילה שהיו מקרים של התאוששות ספונטאנית מפסיכוזות אחדות לאחר מחלות חום משמעותיות. לרוב רמיסיות אלה היו זמניות, אם כי היו גם מקרים בודדים של החלמה מוחלטת. Wagner-Jaureggהחל מטפל באופן ניסויי במטופלים עם נוירו-סיפיליס על ידי הזרקת חיידקים מומתים כגון חיידק השחפת או סטפילוקוקים, אך התוצאות לא השביעו את רצונו. יחד עם זאת הוא שם לב ופרסם זאת במאמר מאוחר משנת 1936 שהטיפול היה יעיל יותר כאשר הופיעה מחלת חום.

הוא החליט בשנת 1917 לשנות את הטיפול על ידי שהזריק למטופליו טפילPlasmodium vivax הגורם למלריה אם כי הוא הפחות אגרסיבי בין טפילי המלריה,  הידועה כמחלה עם התקפי חום גבוה חוזרים ונשנים. על המלריה ניתן היה להשתלט כבר בראשית המאה הקודמת על ידי טיפול ב-quinine, אך חשובה לנושא שלנו העובדה שבחלק מהמטופלים עם נוירו-סיפיליס הושגה רמיסיה (ב-55-65% מתוכם) באופן שאׅפשר להם לחזור לעבודה.

בתמונה זו משנת 1934 נראה Wagner-Jauregg (משופם בחליפה כהה שלישי מימין) מפקח על העברת דם ישירה מחולה מלריה פעילה (שלישי משמאל) למטופל עם נוירו-סיפיליס (יושב רביעי מימין).

ניתן לומר שפסיכיאטר אוסטרי זה הקדיש אל כל חייו לטיפול במחלות נפש על ידי השראת חום, טיפול הידוע כ-pyrotherapy, ובהמשך אף נקרא malariotherapy. למעשה, ובאמות המידה והאתיקה של ימינו אלה, אין ספק שה-FDA וגופים מפקחים אחרים, כמו ועדות הלסינקי במרכזים רפואיים, לא היו מעלים על קצה דעתם לאשר טיפול כזה במלריה. 
אך בתקופת פעילותו של Wagner-Jauregg מגבלות כאלה לא היו קיימות. האיש עצמו שזכה להכרה המדעית  בעצם הענקת פרס נובל על טכנולוגיה זו, טען שבמקרים לא מטופלים של נוירו-סיפיליס החולים בלאו הכי היו מתים תוך פרק זמן קצר יחסית, וזאת בעידן של טרם הטיפולים בפניצילין (היעילים עד היום במקרה של גילוי הדבקה בעגבת). לעומת זאת התמותה שנגרמה בעקבות הטיפול במלריה לא עלתה על 10% מכלל המטופלים, כאשר רק מחצית מאלה נפטרו באופן מוכח מהמלריה עצמה (O'Leary ב-JAMA משנת 1927). ואמנם עד שנת1940  טופלו עשרות אלפי חולים עם נוירו-סיפיליס על ידי הדבקתם במלריה לפני הכנסת פניצילין לשימוש ( Chernin ב-Journal of Parasitology משנת 1984). 

חום גבוה הוא למעשה תגובה פיזיולוגית לגירוי של הידבקות בפתוגן. אך יש בו יותר מאשר רק עלייה בטמפרטורת הגוף. 

עלייה זו בחום הגוף אינה זהה לתופעה של היפרתמיה, שהיא עלייה בחום הגוף הנגרמת מפעילות גופנית נמרצת כמו מאמץ בתחום הספורט. 
בניגוד להיפרתרמיה, עלייה בחום הגוף בעת הידבקות בפּתוגן אלים, או מה שקרויfever, מלווה על ידי שינויים אימונולוגיים כגון שגשוג של לויקוציטים ושפעולם (Hasday וחב' ב-Microbes & Infection משנת 2000).  

לסיכום, מרתק מדי פעם לחזור לאחור מאות שנים ולעתים אף אלפי שנים, כדי להיווכח שכבר אז חיו ופעלו רופאים דגולים שחוכמתם והאינטואיציה המופלאה שלהם, הביאה לרעיונות ולצורות טיפול שכיום מעלים בנו חיוך. אך אין להתכחש לכך שחלק מהטיפולים הללו פילסו דרך לרופאים מודרניים להשיג תוצאות טיפוליות מוצלחות.

בברכה, פרופ' כן-עמי סלע.