נמשכות ההתלבטויות סביב PSA, המדד המעבדתי המקובל להערכת סרטן הערמונית, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע , מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה,  פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אך כפי שקורה בשנים האחרונות ברפואה לגבי תרופות שונות ומדדי הערכה שונים, אנו עדים לביקורת ולהיסוסים עד כדי פסילה, לאחר שאלה שלטו בכיפה ללא עוררין……..עד שמתחילות התהיות.

ה-PSA או prostate-specific-antigen, התגלה כבר בשנת 1966, כאשר חלבון זה זוהה בנוזל הזרע, והחל בשנת 1979 עקב גילויו בדם, להיבדק כאפשרות שישמש מדד לזיהוי סרטן הערמונית.

בשנת 1987 החלו חוקרים להשתמש ב-PSA לגילוי סרטן הערמונית, ובשנת 1993 אישר ה-FDA את השימוש במדד PSA כמבחן סריקה אוכלוסייתי לגילוי מוקדם של סרטן שכיח זה. נכון להיום, רוב הגברים מעל גיל 50 בארה"ב כבר נבדקו לפחות אחת לרמת PSA בדמם, ורבים מהם נבדקו יותר מפעם אחת. אין בכך להפתיע, שהרי הרפואה המניעתית מעודדת בדור האחרון את הציבור לגילוי מוקדם עד כמה שאפשר של סוגי סרטן שונים. לכן אולי מפתיע שרבים מהמומחים בתחום האורולוגיה והאונקולוגיה, החלו מגלים היסוס לגבי הקביעה האחרונה דווקא לגבי סרטן הערמונית, ומעלים את החשש שמא סריקה רב-אוכלוסייתית של PSA, עלולה למעשה לגרום יותר נזק מאשר תועלת.

בלב הוויכוח ניצב כאמור PSA, גליקופרוטאין הנוצר על ידי תאי האפיתל של בלוטת הערמונית בבריאות מלאה של בלוטה זו, אך יותר מכך כאשר היא נגועה בסרטן.

הערמונית מפרישה PSA בנוזל פליטת הזרע, שכן תפקידו הפיזיולוגי של PSA הוא להפחית את צמיגות נוזל זה, כדי לאפשר לזרעונים לנוע בחופשיות לעבר מטרתם, הביצית.

אך למרות ש-PSA נועד להגיע לנוזל הזרע, כמות מעטה ממנו מוצאת דרכה לדם, וניתן למדוד בדם מהו אחוז ה-PSA הקשור לחלבונים אחרים, ואיזה אחוז ממנו מופיע כמולקולה חופשית.

רופאים נהגו למדוד רמת PSA בדם למספר מטרות לגמרי שונות. מדד זה חשוב לאבחון סרטן ערמונית בגברים בהם התעורר חשד למחלה זו, אך מדידת PSA משמשת גם להערכה וניטור של חולים בסרטן הערמונית המטופלים באמצעים שונים, להיווכח האם הטיפול אכן משיג את מטרתו.

יש המשתמשים ברמת PSA להעריך מצבים שפירים של שגשוג והגדלה לא סרטניים של בלוטה זו, מה שמכונה BPH או benign prostate hyperplasia. אך בעוד שאין מחלוקת לגבי יעילות מדד זה במקרים האחרונים, המחלוקת היא סביב השאלה מה יעילות מדידת  PSA כבדיקת סקר בגברים החופשיים מסימנים ותסמינים של סרטן הערמונית.

המטרה של בדיקות סקר היא לגילוי מחלה כלשהי לפני שזו מגיעה לבשלות ועלולה להיות מסוכנת עד כדי אי-אפשרות לריפוייה. מדידות שגרה של לחץ-דם, ורמת כולסטרול, הן דוגמאות לבדיקות שהוכיחו עצמן בגילוי תוצאות חריגות, בלי שהנבדק חש בכך.

בתחום הגילוי המוקדם של מחלות סרטניות, בדיקת PAP לגילוי מוקדם של סרטן צוואר הרחם כמו גם ממוגרמה לגילוי של סרטן השד, או בדיקות שונות לגילוי סרטן המעי הגס, זכו להסכמה גורפת.

בדיקת סקר נחשבת מוצלחת אם היא משיגה מספר מטרות:

1. יש לה רגישות גבוהה, כלומר היא מזהה את המפגע האמור באחוז גבוה של המקרים, ומחמיצה אותו רק באחוז קטן של המקרים;

2. יש לה סגוליות (specificity) גבוהה בכך שהיא אינה מזהה בטעות מחלה, שלמעשה אינה קיימת;

3. הבדיקה אמינה והדירה וכן בטיחותית, פשוטה לביצוע, ואינה יקרה;

4. הבדיקה חייבת להוביל לטיפול שישפר את איכות חיי הנבדק, ויאריך את חייו.

מבחינה טכנולוגית, מדידת PSA השתפרה בעשור האחרון והיא מדויקת ואמינה. בדיקת PSA נחשבת בטיחותית, קלה לביצוע והיא אף זולה, וזו אף הסיבה שהיא הפכה כה פופולארית.

אך כל היתרונות האחרונים, אינם מחפים על היות מדידת PSA בעלת דרגת רגישות וסגוליות נמוכות יחסית. יתרה מכך, בדיקת דם זולה ובטיחותית זו בדרך כלל מוליכה לשלב הברורים הבא של בדיקה רקטאלית-דיגיטאלית, בעקבותיה נוטלים לעתים ביופסיה של הערמונית, והיא בהחלט מעוררת חשש לא נעימה בלשון המעטה, ואף יקרה. ובדיקת סקר עלולה בסופו של תהליך להוביל לטיפולים של ממש שהם כשלעצמם עלולים להתברר כגורמים יותר נזק מאשר תועלת, בגלל מגבלות הפענוח של רמת PSA והן בגלל אופיו המיוחד ואופי התפתחותו של סרטן הערמונית.

מגבלות בדיקת PSA: כדי שבדיקת מעבדה תהיה יעילה ושימושית, הרופא אמור להשתמש בה כדי לקבוע אם מדובר בתוצאה נורמאלית.

לרוב תוצאות בדיקות המעבדה למיניהן יש ערכי תחום נורמה, אך ל-PSA תחום זה שנוי במחלוקת.

בארה"ב מקובל על ידי רוב הרופאים שרמתPSA  של 4 ננוגרם למיליליטר, נחשבת לגבול הנורמה העליון, כאשר כל תוצאה מעל רמה זו נחשבת פתולוגית.

למרבה האכזבה אין גבול חד וברור לתחום הנורמה של PSA.

אמנם ההסתברות שגבר לוקה בסרטן הערמונית גדלה כאשר רמת ה-PSA שלו בעליה, אך נמצא לעתים גברים עם רמה נמוכה של PSA עם נתונים היסטולוגיים מאיימים לגבי מציאות המחלה.

אכן, מאמר של  Thompson וחבריו שהתפרסם בשנת 2004 ב-New England Journal of Medicine, מצא שבגברים עם רמת PSA נמוכה במיוחד של פחות מ-0.5 ננוגרם למיליליטר עדיין נמצאו 6.6% מקרי סרטן הערמונית, באלה עם PSA בין 0.5 ל-1.0 ננוגרם למיליליטר נמצאו 10.1% מקרי סרטן הערמונית, וכך נמצאו 17% מקרי סרטן בגברים עם רמות PSA של 1.1 עד 2.0 ננוגרם למיליליטר, כאשר 23.9% מגברים עם PSA בתחום של 2.1 עד 3.0, ו-26.9% מקרי סרטן ערמונית באלה עם PSA  ברמות של 3.1 עד 4.0 ננוגרם למיליליטר.

אמנם, גם אם אין תחום "נורמה" אמיתי ל-PSA, כל גבר עשוי לכאורה להיות בעל תחום הנורמה האישי שלו. אם קביעה אחרונה זו נכונה, הרי אז עלייה אצל כל אחד מהגברים ברמת PSA עלולה הייתה להיות סיבה לדאגה. ואמנם קביעה מחזורית בפרקי זמן קצובים של PSA, עשויה להיות בעלת ערך ניבויי, ועוד יותר מכך בעלת ערך פרוגנוסטי בגברים שאובחנו עם סרטן הערמונית.

כך הציעו חוקרים לדוגמה שאם רמת PSA עולה תוך שנה ביותר מ-0.75 ננוגרם למיליליטר, הדבר מגביר את הסבירות של התפתחות גידול סרטני בערמונית.

יחד עם זאת מסתבר שיש גורמים נוספים פרט לסרטן הערמונית, שעלולים להגביר את רמת PSA:  

א. גורמים המגבירים את רמת PSA באופן קבוע הם BPH הוא הגדלה שפירה של הערמונית האופיינית לגיל מתקדם, דלקת של הבלוטה (prostatitis), דלקות של דרכי השתן, פעולה ניתוחית או נטילת ביופסיה מהבלוטה.

ב. גורמים העלולים לגרום לעליה זמנית ברמת PSA הם תהליך פליטת זרע, בדיקה רקאטלית-דיגיטאלית שמבצע רופא, צנתר התחוב בשלפוחית השתן, או בדיקת ציסטוסקופית של השלפוחית, רכיבה ממושכת על אופניים, אקלים חם במיוחד, הפאטיטיס. 

ג. תרופות העלולות להעלות באופן משמעותי את רמת PSA הן ב-finasteride (שם מותג Proscar) או  dutasteride (שם מותג Avodart).

ד. גורמים העלולים להעלות באופן מתון את רמת PSA טיפול בסטאטינים, טיפול באספירין או תרופות נוגדות דלקת לא-סטרואידליות (NSAID's), וכן השמנת-יתר.

השאלה האמיתית אינה האם תוצאת מדידת PSA היא נורמאלית, אלא מה משמעותה?

אמנם כן, משמעותה של הבדיקה היא ביכולתה לגלות סרטן ערמונית בשלביו הראשונים כאשר ההחלמה ממנו היא בעלת הסיכוי הגבוה ביותר.

במונחים כלליים, מדידת PSA עשויה לגלות כ-80% ממקרי הסרטן, אך עדיין תוצאה נמוכה או נורמאלית אינה שוללת מחלה סרטנית בבלוטה.

כאשר מתקבלת תוצאה כזובה-שלילית (false negative) של בדיקת PSA היא לכאורה פחות בעייתית מאשר מצבים בהם התוצאה כזובה-חיובית (false positive), שכן האחרונה תעורר דאגה רבה, ותוביל לביופסיה של בלוטת הערמונית, לשווא.

בסך הכול, 70% בערך לגברים עם תוצאות גבוהות של PSA אין סרטן הערמונית. ואף גרוע מכל האחוז הגבוה הזה של "אבחון-יתר", מציאות של סרטני ערמונית שהם כה איטיים בהתפתחותם, עד כי הטיפול שלהם אף גרוע מהמחלה עצמה.

בדיקת PSA עצמה עברה כמה שינויים מהותיים: גישה אחת לדוגמה מסתמכת על מדידה כפולה, הן של סך רמת PSA (total PSA), והן על רמת PSA החופשי ( free PSA), שכן מסתבר שהסיכון לסרטן הערמונית גדל יותר כאשר רמת ה-PSA החופשי נמוכה מרמה של 25% מסך ה-PSA; ככל שאחוז ה-PSA החופשי נמוך יותר כן גדול הסיכון לסרטן.  

נמשיך ונדון בנושא במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע