פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב. 
בערך 42% מהמבוגרים בארה"ב סובלים מהשמנה מוגזמת (obesity) עם מדד השמנה ((BMI) של 30 ק"ג/מ2 או אף למעלה מזה (Hales וחב' ב-NCHS Data Brief משנת 2020).
השמנת-יתר נמצאה כרוכה בסוגי סרטן רבים וביניהם סרטן שד בנשים בגיל המעבר, סרטן האנדומטריום או הרחם, סרטן השחלות, אדנוקרצינומה של הוושט, סרטן הקיבה, סרטן כיס המרה, סרטן המעי הגס והחלחולת, סרטן תאי הכליות, סרטן הכבד, הלבלב, בלוטת התריס, מנינגיומה, ומיאלומה נפוצה (Lauby-Secretan וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2018).
השמנת-יתר מסייעת ומאיצה את התהליך הסרטני במספר מנגנונים, כולל הגדלת הריכוז של אדיפוקינים בצירקולציה, הגדלת הריכוז של אינסולין ו- insulin growth factor, הגדלת הריכוז של אסטרוגנים ושל ציטוקינים דלקתיים, ושינויים במיקרוביוטה, וכן שינויים אפיגנטיים.
למרות הידע שנרכש, קיים חסר בנתונים על ההשפעה של איבוד משקל מכוון על הסיכון ללקות בסרטן.
הסיבות לפער הבנתי זה כוללות את הקושי להשיג איבוד משקל מַתְמִיד על ידי דיאטה ופעילות גופנית, המספר הגדול של מטופלים הנדרש כדי למצוא שינויים בהתרחשות סרטן ובתמותה ממנו, ופרק הזמן הממושך הנדרש לעקוב ולהגיע למסקנות באשר לירידה בסיכון לסרטן. ניתוחים בריאטריים אחראיים לירידה משמעותית של 25-30% במשקל לאורך זמן, ומספקת הזדמנות ייחודית להערכת הקשר בין איבוד מכוון וניכר במשקל לבין הסיכון לחלות בסרטן, כולל התרחשות המחלה והתמותה ממנה.
בשנת 2022 פרסמו Aminian וחב' ב-JAMA נתונים ממחקר תצפיתי שערכו, שנועד להציג את השאלה האם ניתוח בריאטרי כרוך אמנם בהפחתת הסיכון להתרחשות סרטן והתמותה ממחלה זו. החוקרים כללו במחקרם 5,035 מטופלים שעברו את שני הניתוחים הבריאטריים המודרניים השכיחים ביותר: מעקף קיבה Roux-en-Y לפרסקופי, או ניתוח שרוול קיבה (sleeve gastrectomy).
בניתוח מעקף קיבה מתבצע נטרול רוב הקיבה והקטנה משמעותית של הקיבולת שלה, ובכך מושגת ספיגה מופחתת של המזון בגוף.
ניתוח זה התבצע לראשונה בשנות ה-70, וכיום הוא הניתוח הבריאטרי המקובל ביותר ומהווה 60-70% מכלל הניתוחים הבריאטריים.
בתחילה התבצע הניתוח על ידי פתיחת הבטן, אך בשנות ה-90 הוא החל להתבצע בגישה לפרוסקופית, המהווה כיום כ־95% ממעקפי הקיבה, בה מסתפקים במספר חתכים קטנים בדופן הבטן.
בניתוח שרוול קיבה לעומת זאת, כורתים כ־90% מהקיבה המקורית באופן שהחלק הנותר מוארך וצר מאוד ונראה כשרוול. הנפח הממוצע של השרוול הוא כ־100 סמ"ק לעומת הנפח הרגיל של קיבה שהוא כ־1,000 סמ"ק, ובאופן זה קטנה משמעותית כמות המזון שיכול המנותח לאכול בארוחה בודדת.
בנוסף, ניתוח השרוול מפחית את הרצון והצורך לאכילה עקב ירידה ניכרת בכמות הורמון התיאבון Ghrelin המופרש מהחלק העליון של הקיבה שנכרת בשלמותו בניתוח הזה.
ניתוח שרוול קיבה המתבצע אף הוא בגישה לפרסקופית מפחית בממוצע כ־3/4 מעודף המשקל, נפוץ מאוד ונחשב לניתוח יעיל ביותר להפחתת משקל כמו גם לטיפול בתחלואה הקשורה בהשמנת יתר כסוכרת, יתר לחץ דם היפרליפידמיה ודום נשימה בשינה.
במחקר זה השוו את אלה שעברו ניתוחים בריאטריים עם 25,265 מטופלים בקבוצת ביקורת מותאמת גיל ומגדר שלא עברו ניתוחים אלה ב-2 מרכזים רפואיים גדולים. הגיל הממוצע של משתתפי המחקר היה 46 שנה, עם BMI ממוצע של 45 ק"ג/מ2, ברובם נשים (77%) ולבנים (73%).
במהלך פרק זמן ממוצע של 6.1 שנות מעקב, 96 מטופלים בקבוצת המנותחים הבריאטריים, ו-780 מטופלים בקבוצת הביקורת של הלא-מנותחים אובחנו עם מחלות סרטן הכרוכות בהשמנה, שיעור התרחשות של 3 מקרים לעומת 4.6 מקרים, בהתאמה לכל 1,000 שנות חיים.
לאחר 10 שנות מעקב, נמצאה ירידה משמעותית בהתרחשות המצטברת של תחלואת סרטן-כרוך-בהשמנה בקבוצת המנותחים הבריאטריים (2.9%) לעומת 4.9% בלא-מנותחים. המהווה ירידה של 32% בתחלואה הסרטנית.
ניתוחים בריאטריים כרוכים גם בהתרחשות מצטברת נמוכה משמעותית בכל סוגי הסרטן שנבדקו לאחר 10 שנות מעקב.
בנוסף, נרשמה גם ירידה משמעותית בתמותה מסרטן כתום 10 שנות מעקב (0.8% תמותה בקרב המנותחים הבריאטריים, לעומת 1.4% בקבוצת הלא מנותחים).
המחקר של Aminian וחב' אינו המחקר התצפיתי הראשון המדגים ירידה בתחלואה בסרטן לאחר ניתוח בריאטרי, אך הוא גם מעלה מספר שאלות חשובות, שהתשובות להן חיוניות לשיפורים בהמשך הדרך.
יש התעצמות בנתונים הן ממחקרים תצפיתיים כמו גם מניסויים קליניים אקראיים, המצביעים על כך שניתוחים בריאטריים מפחיתים את הסיכון לסוכרת type 2 ולתחלואה קרדיו-וסקולרית (Sjöström וחב' ב-Journal of Internal Medicine משנת 2013, ו-Schauer וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2017).
נתונים קודמים מ-8 מחקרים תצפיתיים שכללו למעלה מ-800,000 מטופלים, הצביעו על כך שניתוח בריאטרי היה כרוך בירידה של 28% בסיכון של כל סוגי הסרטן, ובירידה של 45% של סוגי הסרטן הנובעים מהשמנת יתר, כולל סרטן השד (Wiggins וחב' ב-Obesity Surgery משנת 2019).
מחקר גדול ורב-מוסדי, שכלל 22,198 מטופלים עם השמנה חמורה שעברו ניתוח בריאטרי, שהושוו עם 66,427 מטופלים שמנים באותה מידה שלא עברו ניתוח כזה, הניתוח הבריאטרי היה כרוך בסיכון מופחת ב-33% של כל סוג מקרי של סרטן: 488 מקרי סרטן לכל 87,071 שנות חיים בקבוצת המנותחים, לעומת 2,055 מקרי סרטן לכל 228,010 שנות חיים בקבוצת הלא-מנותחים, ואף ירידה גדולה יותר של 42% במקרי סרטן הכרוך בהשמנת-יתר, דוגמת סרטן שד בנשים בגיל המעבר, ירידה של 50% בסרטן האנדומטריום, ירידה של 41% במקרי סרטן המעי הגס והחלחולת בקבוצת המנותחים (Schauer וחב' ב-Annals of Surgery משנת 2019).
מחקר נוסף שכלל 17,998 מנותחים בריאטריים שהושוו עם 53,889 מטופלים שלא נותחו, מצא שניתוח זה הפחית את הסיכון לסרטן שד בנשים לפני ואחרי גיל המעבר ב-28% וב-45%, בהתאמה, למרות שהירידה בסיכון הייתה בולטת ביותר בקרב נשים בגיל המעבר עם סרטן שד חיובי לקולטן של אסטרוגנים שעברו ניתוח בריאטרי בהשוואה לנשים שלא עברו ניתוח זה (Geigelson וחב' ב-Annals of Surgery משנת 2020).
יחד עם זאת, התמונה הופכת להיות מסובכת יותר, כאשר נתונים אחדים מצביעים על ירידה בסיכון לסרטן המעי הגס והחלחולת לאחר ניתוח בריאטרי (Khalid וחב' ב-Annals of Surgery משנת 2022), בעוד שראיות מנוגדות מצביעות על עלייה בסוג סרטן זה לאחר ניתוח מעקף קיבה (Hall וחב' ב-Nature Review Gastroenterology & Hepatology משנת 2018).
כמו כן לא ברור מדוע המחקר של Aminian ואחדים מהמחקרים האחרים מראים ירידה בשני סוגי הסרטן, כאלה הכרוכים בהשמנת-יתר, וכאלה שאינם כרוכים בהשמנת-יתר, בקבוצת המנותחים הבריאטריים בהשוואה לקבוצות הביקורת.
קיימת פחות סבירות ביולוגית להשפעה של ירידה במשקל על סוגי סרטן שאינם כרוכים בהשמנת-יתר, וכן חוסר ספציפיות להשפעות פוטנציאליות של התערבות ניתוחית להפחתת משקל על מצבים הכרוכים בהשמנת-יתר, בעיקר. למרות שהמחקר הנוכחי של Aminian וחב' מדגים קשר חשוב בין ניתוחים בריאטריים להפחתת הסיכון לחלות בסרטן, יותר מחקר נחוץ בהתייחסות למספר נקודות חשובות הנחוצות לקידום של מחקר עתידי בתחום המדובר.
ראשית, שאלת מפתח היא האם ניסוי קליני אקראי נדרש, ואם כן, האם ניתן להוציא אותו לפועל? מחקר כזה היה דורש מספר גדול במיוחד של מטופלים באתרים גיאוגרפיים שונים, ויחייב מעקב של 10 עד 20 שנה, כיוון שניתוחים בריאטריים מתבצעים במטופלים צעירים יחסית, ואילו מחלת סרטן עלולה להתפתח ולהופיע בדרך כלל בגיל מתקדם יותר.
לפיכך, יותר מעשי לשקול ניסויים קליניים אקראיים בקרב מטופלים בסיכון גבוה לחלות בסוגי סרטן מסוימים, כגון נשים בסיכון לסרטן האנדומטריום או לסרטן שד.
החשש המתמיד מפני הסקת מסקנות הֶחְלֵטִיות מכל אחד מהמחקרים התצפיתיים הנוכחיים, נובע מהתפקיד של הכללה בלתי מתועדת ומערפלת של מטופלים במסגרת המחקר, כתוצאה מהַעֲדָפָה (bias), לעתים תת-מודעת.
החשש הוא שמטופלים הבוחרים לעבור ניתוח בריאטרי, נבחרים מתוך אוכלוסייה שונה מזו שמתוכה נבחרים משתתפי מחקר שאינם נוטים לעבור ניתוח כזה.
בנוסף, שינויים בולטים באורח חיים כגון הפסקת עישון, נדרשים ממעומדים לעבור ניתוח בריאטרי, ובדיעבד מסתבר שלא כל אלה שעברו ניתוח זה מקיימים את התחייבותם בתחום הדיאטה, העישון, ועוד.
יש גם לציין שמחקרים בתחום הנידון כאן, לא הקיפו בדרך כלל מטופלים מכל המגזרים האתניים, מה שעשוי היה לתת יתר תוקף למסקנות מחקרים אלה.
שנית, מחקרים בעתיד יצטרכו להתייחס לסריקה הדיפרנציאלית של סרטן בין הקבוצות השונות.
רוב המחקרים שהעריכו את הקשר בין ניתוחים בריאטריים לסיכון של התרחשות מחלה סרטנית, הכילו נתונים מוגבלים באשר לשיטות האבחון של סרטן בהן נקטו, נתונים לגבי זיהוי מוקדם של המחלה, והטיפולים שננקטו.
המחקר של Aminian וחב' ציין שהמטופלים בקבוצת הניתוח הבריאטרי התמקדו בבדיקות סריקה לגילוי סרטן שד, סרטן המעי הגס והחלחולת וסרטן הערמונית, בהשוואה למטופלים בקבוצת הלא-מנותחים.
למעשה, ההנחיות העדכניות בתחום הניתוחים הבריאטריים, ממליצות על סריקה מוקדמת של כל המועמדים לניתוח לאפשרות שהם "נקיים" מתחלואה סרטנית (Mechanik וחב' ב-Endocrinology Practice משנת 2019).
סריקה מדוקדקת כזאת לפני הניתוח, יכולה הייתה לתרום להסרה מראש של מועמדים לניתוח הבריאטרי, ובכך להפחית את מספר החולים בסרטן המתגלים רק בדיעבד, וכך גם למנוע מסקנה החלטית יותר באשר להשפעת הניתוח על הופעת סרטן.
שלישית, יותר מחקרים צריכים להתבצע לבחינת הגורמים הפוטנציאליים המשפיעים על הקשר בין ניתוח בריאטרי לבין סרטן.
סביר שהפחתת הסיכון לתחלואה סרטנית משתנה על בסיס מגדר, גיל, מוצא אתני, סוג הניתוח, מיקום הגידול הסרטני, צריכת אלכוהול ועישון, סטאטוס הסוכרת, רמת ה- BMIוגורמים אחרים.
גם סף הירידה במשקל לאחר הניתוח נחוץ לבחון את הירידה בסיכון לסרטן, ולכן יש לקבוע סף כזה. בנוסף, יש צורך להבין את המנגנונים הביולוגיים הספציפיים האחראיים לשינוי הנצפה בסיכון לסרטן בעקבת ניתוח בריאטרי כיוון שמנגנונים אלה ל נלמדו עד כה (Sauter ו- Heckman-Stoddard ב-Cancers משנת 2021).
אחדים מהמנגנונים הללו כוללים רגישות מוגברת לאינסולין, הפחתת דלקת, שינויים במיקרוביום במעי, שינויים אפיגנטיים, התמרה מופחתת לאסטרוגנים, ושגשוג תאים מופחת. לימוד אינטנסיבי של מנגנונים אלה והבנתם, יסייעו בזיהוי תרפיות חדשות להפחת סרטן בהשמנת-יתר.
לסיכום, ניתוח בריאטרי מצטייר ככרוך בסיכון מופחת לחלות בסרטן ולמות במחלה זו.
מחקר נוסף נדרש להתבצע במחקר רחב-ממדים ומתוכנן היטב, שיכלול יותר נתונים המבוססים על נתוני משרד הרישום, יותר נתונים קליניים של כל מטופל הנכלל במחקר, ומסקנות של מחקרים על מנגנונים בסיסיים של השפעת שינויים במשקל על היארעות מחלות סרטן.
אם אמנם יינתן תוקף למסקנות בדבר הקשר בין הפחתה מסיבית במשקל, להפחתת התהליך הסרטני, הדבר יאפשר הרחבת התועלת שבניתוחים בריאטריים לתחומים ביולוגיים חשובים נוספים.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
03/07/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
