ניסויים בתחום הטיפולים בסוכרת: exenatide בעל פעילות ארוכת טווח, ואינסולין הניתן בשאיפה, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אקסנטיד (Exenatide) היא תרופה חדשה לטיפול בסוכרת מסוג 2.

התרופה מיוצרת על ידי חברת  Amylin Pharmaceuticals ומשווקת על ידי חברת Eli Lilly בשם המסחרי בייאטה (Byetta).

אקסנטיד הינה תרופה המחקה את פעילות ההורמון האינקרטיני GLP-1 בגוף.

היא מיועדת לחולי סוכרת מסוג 2, שכבר נוטלים מטפורמין ו/או תרופות ממשפחת הסולפונילאוראה.

אקסנטיד מעלה את הפרשת האינסולין מהלבלב כתלות בעליית רמת הגלוקוז בדם, מביאה לירידה בשחרור גלוקוז מהכבד על ידי הקטנת הפרשת גלוקגון ומאיטה את התרוקנות הקיבה. בעקבות כך מביאה לדיכוי התיאבון, עליה בתחושת השובע ולירידה במשקל. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר הן בחילה (החולפת לרוב עם המשך השימוש), הקאה ושלשול.

אקסנטיד הוא חלבון המיוצר באופן סינתטי. החומר התגלה לראשונה ברוק של הלטאה הארסית הלודרמה  (באנגלית: Gila Monster, שם מדעי: Heloderma suspectum), הקרויה על שם נהר חילה (Gila River), הזורם במדינות ניו מקסיקו ואריזונה שבארצות הברית.

מנגנון התרופה:

תרופה זו הינה נציגה ראשונה ממשפחה חדשה של תרופות Incretin mimetics, המחקה את פעילות ההורמון האינקריטיני GLP-1 בגוף.

במערכת העיכול מיוצרים ומופרשים הורמונים הנקראים אינקרטינים. הורמונים אלו, ובעיקר GLP-1, מיוצרים ומופרשים מהמעיים אל הדם. הייצור וההפרשה מתבצעים בתגובה למזון המגיע למערכת העיכול.

חולים עם סוכרת מסוג 2 סובלים מליקוי בהפרשת הורמון GLP-1 בהשוואה לאנשים בריאים.

מנגנון התרופה הינו רב מערכתי כמו פעולת GLP-1 הטבעי בגוף. התרופה מעלה הפרשת אינסולין מהלבלב בתלות ברמת הגלוקוז בדם, פעילות זו של בייאטה מתאפשרת רק בנוכחות גלוקוז, וכאשר רמות גלוקוז יורדות, הפרשת אינסולין יורדת.

כמו כן, מביאה לירידה בשחרור גלוקוז מהכבד על ידי הקטנת הפרשת גלוקגון, הורמון שמגביר את ייצור הסוכר ושחרורו לדם ממחסני הסוכר בכבד.

בנוסף, התרופה מאיטה את התרוקנות הקיבה, מחזירה את הפאזה הראשונה של הפרשת האינסולין ומשפרת הפרשת אינסולין בפאזה השנייה. התרופה מביאה לדיכוי התיאבון, עלייה בתחושת השובע ולירידה במשקל. התרופה מביאה לעלייה בשגשוג ובמסה של תאי ביתא בלבלב.

בחולי סוכרת type 2, בייאטה הביאה לשיפור איזון הסוכר על ידי השפעה מיידית ומתמשכת להקטנת רמת הסוכר בצום ולאחר האוכל. בנוסף, בייאטה הביאה לירידה בתיאבון ולעלייה בתחושת השובע אשר לוו בירידה במשקל.

התרופה מיועדת כאמור לחולי סוכרת מסוג 2, שכבר נוטלים מטפורמין ו/או סולפונילאוראה.

כאשר מוסיפים בייאטה לטיפול במטפורמין, מינון המטפורמין ימשיך ללא סכנת היפוגליקמיה כמו בטיפול במטפורמין בלבד.

כאשר מוסיפים בייאטה לטיפול בסולפונילאוראה, יש לשקול הפחתת מינון הסולפונילאוראה כדי להקטין את הסיכוי להיפוגליקמיה. מומלץ לנטר את רמות הגלוקוז בדם בגלוקומטר על מנת להתאים את מינון הסולפונילאוראה. בייאטה אינה משפיעה על שיעור הספיגה של מטפורמין וסולפונילאוראה, לכן אין צורך לשנות את מועד לקיחתן הרגיל.

בייאטה מאט את התרוקנות הקיבה ועלולה להשפיע על ספיגת תרופות הניתנות דרך הפה אשר מעברם בקיבה צריך להיות מהיר. יש להתייעץ עם הרופא לגבי שעת לקיחת תרופות שהינך נוטל/ת דרך הפה.

טיפול באנטיביוטיקה או בגלולות למניעת הריון יש ליטול לפחות שעה לפני זריקת בייאטה.

נעשה מחקר קליני כפול סמיות (double blind) עם בקרת פלצבו במשך 30 שבועות בחולי סוכרת מסוג 2 המטופלים במטפורמין בלבד, בסולפונילאוריה בלבד, או במטפורמין בשילוב עם סולפונילאוראה.

סך הכל השתתפו בניסוי 1446 חולים. בארבעת השבועות הראשונים כל החולים טופלו בפלצבו. לאחר מכן חולקו ל- 3 קבוצות באופן אקראי. קבוצה אחת קיבלה אקסנטיד 5 מק"ג , קבוצה שנייה קיבלה אקסנטיד 5 מק"ג בארבעת השבועות הבאים ואחר כך העלו את המינון ל- 10 מק"ג, קבוצה שלישית קיבלה פלצבו.

מסקנות המחקר לאחר 30 שבועות: הייתה ירידה ברמת HbA1C בכל המטופלים פרט לקבוצת הפלצבו. ירידה משמעותית סטטיסטית הייתה בקבוצה שקיבלה 10 מק"ג ביחס לקבוצה שקיבלה 5 מק"ג אקסנטיד.

הייתה ירידה ברמות הסוכר בדם בצום ושעתיים אחרי ארוחה בכל הקבוצות פרט לקבוצת הפלצבו. אחוז המטופלים באקסנטיד בשילוב עם תרופות פומיות אחרות שערך HbA1C קטן מ- 7% לאחר 30 שבועות מחקר היה גבוה סטטיסטית באופן מובהק ביחס למקבלי הפלצבו. ירידה במשקל הושגה בעיקר במקבלי אקסנטיד 10 מק"ג ביחס למקבלי פלצבו.

התרופה אושרה בישראל בשנת 2007, ואינה נכללת בסל הבריאות.

התרופה ניתנת בהזרקה בעטי הזרקה מוכנים מראש במינונים של 5 מק"ג ו- 10 מק"ג. כל עט מוכן לשימוש מכיל 60 מנות בייאטה להזרקה תת-עורית פעמיים ביום, ל- 30 ימי שימוש.

המינון ההתחלתי הינו 5 מק"ג פעמיים ליום לחודש הראשון, ולאחר מכן ניתן לעלות למינון 10 מק"ג פעמיים ביום, שהוא המינון המומלץ.

ההזרקה נעשית עד 60 דקות לפני ארוחת בוקר וארוחת ערב (או שתי הארוחות העיקריות ביום, בתנאי שמרווח הזמן ביניהן הוא 6 שעות).

ההזרקה היא תת-עורית בבטן, בירך או בזרוע. העט נשמר בקירור עד תחילת השימוש ו/או תאריך התפוגה. עט ההזרקה טוב לשימוש בטמפרטורה רגילה למשך 30 יום מרגע השימוש הראשון.

תופעות לוואי והתוויות נגד התרופה גרמה לחלק מהנוטלים אותה בחילות (40%-50%), הקאות ושלשולים (13%).

מרבית תופעות אלו היו בדרגה קלה עד בינונית וחלפו עם המשך הטיפול. תופעות לוואי נוספות אפשריות הן כאב ראש, סחרחורות, הפרעה או אי נוחות במערכת העיכול, כאב בטן, אודם באזור ההזרקה, עצבנות, הזעת יתר, חולשה, ירידה בתיאבון, ירידה במשקל. תוארו מספר מקרים של פנקראטיטיס חריפה (דלקת חריפה של הלבלב) במטופלים בבייאטה, המתבטאת בכאבי בטן חזקים, שייתכנו בליווי הקאות, (זה הסימפטום העיקרי של פנקראטיטיס חריפה).

חלק קטן של החולים פיתח נוגדנים נגד אקסנטיד, ויש לעקוב אחר סימנים וסימפטומים של תגובות לרגישות יתר.

יצירת נוגדנים נגד אקסנטיד גורם לכישלון להשגת היעד הטיפולי באיזון הסוכרת. אם יש החמרה באיזון הסוכרת או כישלון באיזון הסוכרת , יש לשקול טיפול חלופי בתרופות נגד סוכרת.

אין לתת את התרופה למי שרגיש לאחד ממרכיבי התרופה.

אין להשתמש בתרופה בנשים בהריון.

אין להשתמש בתרופה בנשים מיניקות.

אין להשתמש בבייאטה בסוכרת מסוג 1.

אין להשתמש בקרב חולים עם מחלה כלייתית חמורה או מטופלים בדיאליזה.

אין להשתמש בחולים עם מחלה קשה בדרכי העיכול או בעיה חמורה בהתרוקנות הקיבה.

אין להשתמש מתחת לגיל 18 שנים.

אין להשתמש בחולי סוכרת מסוג 2 המטופלים באינסולין עקב אי ספיקת תאי ביתא.

יש להיזהר במתן בייאטה לחולים מעל גיל 70, ויש להעלות את המינון בהדרגה מ- 5 מק"ג ל- 10 מק"ג בחולים אלה.

אחד האתגרים הקריטיים בבקרה הפיזיולוגית של משק הסוכר גלוקוזה בדם ובגוף בכלל הוא שיווי המשקל העדין של הפרשת אינסולין והעברתו למרחבי הגוף. וכאשר מדובר בתכשירים של טיפול באינסולין, יש כיום מגוון של תכשירי אינסולין שונים, עם תכונות פרמאקו-קינטיות שונות, המאפשרים אספקה מהירה של ההורמון, כזאת שהיא קצרת מועד, כזאת בעלת משך פעולה בינוני או ממוצע, וכן תכשירי אינסולין שהם ארוכי טווח.

מספר הזרקות יומיות של תכשירי אינסולין בעלי אופן הפעילות השונה מקובלים כמובן באלה עם סוכרת type 1 ה"תלויה באינסולין", אך שימוש בתכשירים אלה במאובחנים עם סוכרת type 2, נותר בלתי עקבי ושנוי במחלוקת. אמנם לאלה שמחלתם אובחנה זה מכבר הטיפול הרב פעמי בהזרקות אינו מהווה מחסום פסיכולוגי או מעשי, ואין בו כדי להרתיעם. אך במאובחנים חדשים, הטמעת סוג זה של טיפול עלולה להרתיע, מה שעלול להשפיע על מידת נכונותם להתמיד בו, בעיקר באלה עם סוכרת type 2, בהם הטיפול באינסולין נדרש בשלב מאוחר יותר בחייהם כאשר החמרת מחלתם מחייבת זאת.

נמשיך ונדון בתכשירי הסוכרת ממאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע