ניסויים בתחום הטיפולים בסוכרת: exenatide בעל פעילות ארוכת טווח, ואינסולין הניתן בשאיפה, חלק ב`.
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
הכנסת תכשיר של שאיפת אינסולין, על מנת להחדיר מנת אינסולין קטנה יחסית לפני ארוחה, נראתה בשעתו צורה נוחה ויעילה במסע הבלתי פוסק של רופאים להגיע לאיזון יומי נכון של רמת הסוכר בדם. למרות תחזית אופטימית זו, תכשירים אחדים של אינסולין בשאיפה פותחו, ואחד מהם- Exubera של חברת Pfizer, אף יצא לשוק באוגוסט 2006, אך הוסר מעל המדפים לאחר מעט יותר משנה באוקטובר 2007, וזאת משיקולים כלכליים כיוון שלא התקבל באהדת-יתר על ידי קהל היעד שלו.
הגישה של פיתוח תכשיר אינסולין הניתן בשאיפה, שיקפה ניסיונות של התעשייה הפרמצבטית במרוצת השנים, לחיפוש אחר גישות נוספות להחדרת אינסולין לגוף שלא בהזרקה, ושתי החלופות שנבחנו היו באופן טבעי החדרת ההורמון ישירות דרך דרכי הנשימה או דרך הקיבה.
החדרת גלולת אינסולין בבליעה עלולה לעמוד בפני שתי משוכות: הצורך שמולקולות אינסולין תעמודנה בתנאי החומציות של הקיבה והמעיים, וכן הצורך לחדור דרך המעי בטרנספורט אקטיבי ולהגיע לדם.
אך גם דרך ההחדרה האחרת של אינסולין אינה סוגה בשושנים: קרומי דרכי האף העליונים לוקים ביכולת דלה ביותר לבצע טרנספורט של אינסולין, באופן שהיה מחייב שימוש במינון גבוה מאוד של אינסולין כדי שחלק קטן מהכמות הזו יחדור פנימה.
כאשר ניסו כימיקאלים שונים להגביר את הטרנספורט דרך "דרכי האף", הדבר גרם בדרך כלל לגירוי ולתופעות דמויות נזלת. בעיקר נצפו בעיות באנשים שסבלו משפעת קלה באופן שהשפיע מאוד על כל קליטת האינסולין המוחדר דרך האף.
כללית, היה צריך להחדיר לאף 100 יחידות אינסולין, כדי להחדיר מעשית 10 יחידות אינסולין לדם. מגבלות אלה הפנו את המאמץ היישומי לעבר הניסיונות להחדיר אינסולין דרך הריאות, שהרי שטח הספיגה של אלה גדול לאין ערוך מזה של דרכי האף.
ספיגה של חומרים לזרם הדם מתרחשת דרך בדפנות הדקיקים של בועיות הריאה (alveoli), מה שמקנה להחדרת אינסולין דרך הריאות סיכוי טוב יותר. יחד עם זאת, מתעוררת דאגה באשר להשפעה ארוכת הטווח של שאיפת הורמון חלבוני דוגמת אינסולין, אם כי התקווה היא שכיוון שמדובר בשטח פנים גדול מאוד, עובדה זו תמזער את הנזק הפוטנציאלי של מעבר אינסולין דרך הריאות, אם כי ייאמר שבמספר ניסויים קליניים אמנם נצפתה ירידה קלה בטרנספורט של חמצן בריאות בגין החדרת אינסולין דרכן.
אכן, מספר חברות תרופות הקדישו משאבי מחקר ופיתוח ליצירת תכשיר אינסולין בשאיפה בגישות שונות:
חברת Eli Lilly פיתחה את התוצר Air Insulin, עליו טרחה מאז 2001 שאמור היה לקבל את אישור ה-FDA ב-2009. חברת Mannkind מפתחים מכשיר שאיפת אינסולין המאפשר לכאורה ספיגה מהירה שלו לדם תוך שריכוזיו בדם מגיעים לשיא תוך 12-14 דקות, שכן במערכת זו האינסולין נקשר לחלקיקים רגישים ל-pH ויחד עימם התכשיר מיובש לצורת אבקה. בגלל התכונות האירודינמיות של החלקיקים הללו, האבקה חודרת עמוק לתוך הריאות בשעת שאיפת התכשיר, וכאשר החלקיקים אלה הרגישים ל-pH, באים במגע עם ה-pH הניטראלי של הריאות, הם מתמוססים במהירות, הופכים לנוזל ונספגים לתוך הריאות.
המתקן נושא את שם המותג Afrezza, והוא אמור לשמש את אלה עם 2 סוגי הסוכרת.
החברה הדנית Novo Nordisk מגייסת מתנדבים לניסויי שלב III של התכשיר שלהם המכונה AERx, שהוא מוצר יחיד בו השאיפה היא של תכשיר נוזלי.
התוצר שלהם שפותח בשיתוף עם חברת Aradigm מקליפורניה, נספג לכאורה בדם מהר יותר מתכשירי האינסולין הניתנים בהזרקה.
חברת Andaris האנגלית מנוטינגהאם, פיתחה מיקרו-כמוסה (microcapsule) של אינסולין בקוטר 5 מיקרון, תוך שימוש בטכניקה בטמפרטורה נמוכה המשמרת את מבנה מולקולת האינסולין. מיקרו-כמוסה זו יכולה להישאף ישירות אל תוך הריאות ולהיספג בהן.
אך במרס 2010 למעשה מכל התכשירים שלמעלה, רובם הגדול הפסיקו להיות מיוצרים או להיבחן לגבי יעילותם, פרט ל-Afrezza, ונראה בשלב זה שתוחלתם של משאפי האינסולין הייתה קצרה מהצפוי.
האבטיפוס של משאפי האינסולין – Exubera. תכשיר זה של Pfizer אושר למטופלים סוכרתיים מעל גיל 18 שנה, אך באופן מציאותי הוא היה מתאים רק לאלה עם סוכרת type 1 שהיו משתמשים במינוני אינסולין גבוהים ( 60 יחידות ומעלה ליום), או לאלה עם סוכרת type 2, שיכלו לסבול מינוני אינסולין גבוהים יותר.
אקסובּרה הופיעה כאבקת אינסולין בעלת טווח פעולה קצר, שהייתה נשאפת לפני הארוחה.
במקביל, הייתה צריכה להינתן זריקה של אינסולין בעל טווח פעולה ארוך, בכל אלה עם סוכרת type 1 ובחלק מאלה עם סוכרת type 2, בעיקר אלה שלא הגיעו לאיזון של רמת הסוכר בנטילת תכשירים פומיים בלבד. חברת Pfizer שיתפה פעולה עם חברות Aventis ו-Nektar, והמשאף שנולד ממאמץ משותף זה שקל אמנם רק כ-120 גרם, אך הוא היה חסר את הממד של הפעלה דיסקרטית שכן בהיותו פתוח בעת הפעולה הוא נפרס לאורך של כ-30 ס"מ.
לאקסובּרה, אולי כצפוי, נרשמו מספר תופעות לוואי אופייניות לתכשיר הנלקח בשאיפה. הן כוללות שיעול, קוצר נשימה, תחושת חמצמצות בגרון, ופה יבש.
תכשיר זה לא מאושר לשימוש על ידי מעשנים, או מישהו שעישן במהלך 6 החודשים האחרונים, כיוון שהתברר שבאלה כמות האינסולין המגיעה לדם עלולה להיות כפולה מאשר בלא מעשנים, ולהגדיל את הסיכון של מנת-יתר.
אקסוברה אף לא מאושרת לשימוש לאלה עם כל מחלת ריאות מסוג אסתמה, נפחת הריאות (אמפיזמה), או מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD).
גם באלה העוסקים בפעילות גופנית ספורטיבית סדירה, ספיגת האינסולין הנלקח בשאיפה בריאות גדולה יותר מאשר באוכלוסיה הרגילה, וההסתברות למצבי היפוגליקמיה גדלה.
עוד נקודת חולשה של משאף ה-Exubera נובעת מהקושי להחדיר מנות מדויקות של אינסולין. כאשר אינסולין נלקח באופן השגרתי בהזרקה, המינונים המומלצים ניתנים ביחידות בינלאומיות (IU), שעה ש-Exubera ניתנת ביחידות של מיליגרמים.
1 מ"ג של Exubera שווה ערך ל-3 יח' אינסולין, אך המנות אינן לינאריות: 3 מ"ג Exubera שוות ערך למעשה ל-8 יחידות אינסולין ולא ל-9 יח' כצפוי, וכן שאיפת 3 מנות של 1 מ"ג תביא להעברה של יותר אינסולין לדם, מאשר שאיפת מנה אחת של 3 מ"ג, מה שמסבך אף יותר את שיקולי המינון.
התלבטויות אלה יש להשוות למקובל עם משאבת האינסולין המחוברת דרך קבע לגוף, איתה ניתן להגיע לדיוק בהזרקה של עד 1/12 של יח' אינסולין.
עוד סימן שאלה בדרכה הקצרה של Exubera על מדף תכשירי הסוכרת, התעורר באפריל 2008, כאשר חברת Pfizer הודיעה על כך שבין 4,740 אלה שהשתמשו במשאף האינסולין בניסויים הקליניים, התגלו 6 מקרים של סרטן ריאות עד לתאריך זה, בהשוואה למקרה אחד מלבד של סרטן ריאות בקרב 4,292 חולי סוכרת בקבוצת הפלצבו.
יחד עם זאת צוין שכל ששת המטופלים בהם הופיע סרטן הריאות היו מעשנים בהווה או בעבר, מה גם שמבחינה סטטיסטית רמת התחלואה בסרטן הריאות לא השיגה משמעות סטטיסטית.
לסיום, נחזור אל תכשיר שאיפת האינסולין היחיד שנותר עדיין בשלבי הערכה בניסויים קליניים, הלא הוא תכשיר Afrezza או Technosphere של חברת Mannkind.
ביולי 2010 מתפרסמים ב-Lancet תוצאות ניסוי קליני של Julio Rosenstock וחבריו מארה"ב, במסגרתו נערך מעקב של שנה אחת במדגם של מטופלים עם סוכרת type 2 שגויסו בין פברואר 2006 לאוגוסט 2008 מ-10 מדינות, בהם איזון הסוכר בדם היה גרוע (רמת המוגלוביןA1C ממוצעת של 8.7%).
הניסוי נועד לבחון ולהשוות מספר טיפולים שונים על רמת המוגלובין A1C מקץ 52 שבועות.
במסגרת ניסוי זה 334 משתתפים טופלו פעמיים ביום עם התכשיר אינסולין-אספרט שהוא התכשיר מהיר-התגובה של אינסולין שפותח ע"י החברה הדֶנית Novo Nordisk (שמות המותג שלו הם NovoRapid וגם NovoLog), שנוצר על ידי שיחלוף חומצת האמינו פרולין בעמדה 28 של שרשרת B באינסולין בחומצה אספרטית.
קבוצה אחרת של 334 משתתפים שטופלו טיפול משולב פעמיים ביום עם תכשיר השאיפה Technosphere בשעת הארוחה (פרנדיאלי) ותכשיר האינסולין בעל טווח הפעולה הארוך glargine לפני השינה.
מסקנות הביניים של ניסוי זה היו ששני הטיפולים הללו הביאו למעשה לירידה זהה של 0.7% ברמת HbA1C, אם כי לטיפול המשולב של glargine והמשאף היו יתרונות קלים הן בתחום העלייה המתונה יותר במשקל, הן בתחום עלייה מתונה יותר ברמות הסוכר הנמדד בדם לאחר הארוחות (פוסט-פרנדיאל) והן בשיעור הנמוך יותר של מקרי היפוגליקמיה.
יחד עם זאת ראוי לציין שבניסוי זה היה אחוז פרישה גדול יותר במהלכו, של אלה שטופלו במשלב של שאיפת אינסולין (107 פורשים במהלך הניסוי) לעומת 85 פורשים טרם-עת מבין המטופלים באינסולין-אספרט, כאשר הפרישות נובעות כמובן מתופעות לוואי ותחושות של אי-נוחות מטיפולים אלה.
כידוע אינסולין גלרגין, התכשיר שפעולתו בעלת טווח פעולה של 18 עד 26 שעות המשווק על ידי Sanofi-Aventis תחת שם המותג Lantus, הוא תכשיר הנלקח אחת ליום, ויתרונו בפרופיל "חסר שיאים" ברמות גלוקזה בדם.
במקרים של סוכרת type 1 בה אין יצירה של אינסולין אנדוגני, במקרים אחדים של סוכרת type 2 בהם רמת האינסולין האנדוגני נמצאת בדעיכה ניכרת, או בשלבים מתקדמים של סוכרת על רקע אוטו-אימוני במבוגרים, Lantus זקוקה לסיוע של אינסולין בעל פעולה מהירה הנלקח בעת הארוחה להפחית את רמת הסוכר המגיעה לשיאה לאחר הארוחה.
סוגיית האינסולין הניתן בשאיפה נמצאת בשלב ביניים של תהיות האם תצלח או שמא תיגנז. האופי הכרוני הבלתי פוסק של טיפול באינסולין באלה הזקוקים לטיפול אלה לאורך כל חייהם, מדרבן לכאורה למצוא טיפולים שיהיו "נסבלים ביותר" באופי נטילת התכשיר, ויחסכו את אי הנעימות של הזרקת החומר.
אך האם הטיפול בשאיפת אינסולין לריאות יהיה הטיפול האולטימטיבי, התשובה לשאלה זו תצטרך להמתין עוד כברת זמן.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
