נוגדנים עצמיים (auto-antibodies) כסמנים למחלות אוטואימוניות

נוגדנים עצמיים (auto-antibodies) כסמנים למחלות אוטואימוניות

חלק א`
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

המשמעות הכלל-עולמית של מחלות אוטו-אימוניות בהיבט של מספר האנשים החולים במחלות אלה, חומרתן והסבל שהן גורמות, רבה ביותר. ואולי יש משהו מפתיע שעד היום זוהו, הוגדרו ונלמדו היטב רק 18 מחלות אוטו-אימוניות, מהן 12 המוגדרות כמחלות הפוגעות באיבר או רקמה מסוימת (organ-specific diseases) ועוד 6 מחלות רב-מערכתיות שפגיעתן בגוף כולו (systemic diseases).
בבסיס התופעה והמשותף לכל המחלות האוטו-אימוניות העובדה שמתחוללת בהן תגובה עצמית של מערכת החיסון של הגוף כנגד מרכיבים אנטיגניים שלו עצמו. האם מדובר ב"שגיאה" בה נכשלת מערכת החיסון בהכרתה מרכיב "עצמי" (self) כ"אנטיגן זר" (non-self) וכתוצאה מכך מגיבה ותוקפת את אותו אנטיגן תוך שהיא גורמת לנזקים כבדים ולמחלה המתחוללת? או שמא מדובר בהתבטאות חריגה, או מוגזמת או שאינה בּעִיתה של אנטיגנים מסוימים בגוף, באופן שעלול ל"הטעות" ולשבש את המערכת החיסונית? יש כנראה אמת בשתי האפשרויות, אך חשוב להכיר מיהן המחלות האוטואימוניות ואיזה אנטיגנים מעורבים בכל אחת מהן, בגרימת תגובת החיסונית העצמית, הרת האסון. לשם כך נעבור בקצרה על רשימת המחלות האוטו-אימוניות והאנטיגנים העצמיים הרלבנטיים.

א. מחלות אוטו-אימוניות בהן הפגיעה מוגבלת לרקמה או למערכת מוגבלת של תאים (organ-specific disease):

1. Pemphigus vulgaris (פמפיגוס או בּעֶנֶת): במחלה חמורה זו מופיעות בועות מלאות בנוזל על פני העור, בציפוי הפנימי של הפה ועל פני קרומים ריריים אחרים. בדרך כלל מופיעות תחילה בועות אלה בחלל הפה, שם הם עלולות להיסדק תוך יצירת כיבים מכאיבים. על פני העור עלולים אף להופיע כתמים קשקשיים, והעור נוטה בחיכוך או שפשוף להתקלף בגין הפרדות שטח פניו משכבות העור הפנימיות יותר. זמן רב הייתה השערה שמדובר במחלה אוטו-אימונית בה נפגעים המגע הבין-תאי בין תאי עילית העור (קֶרַטינוֹציטים) ורק לקראת סוף שנות ה-90 התגלה שאכן בסובלים מפמפיגוס, מוצאים בדם נוגדנים מסוג IgG, המכוונים כנגד חלבון ממשפחת החלבונים הידועים כ-cadherins, החיוניים בתאחיזה בין-תאים, וחלבון היעד הספציפי לתגובה אוטו-אימונית הוא desmoglein 3 אם כי בחלק מהחולים מוצאים אף נוגדנים עצמיים ל-desmoglein 1.

2. Myasthenia gravis (חולשת שריר קשה): מחלה השכיחה יותר בנשים מאשר בגברים, והיא דווקא מתרחשת בטווח הגילי שבין 20 ו-40 שנה. מחלה המתחילה בערך ב-40% בחולשה בשרירי העיניים, אך מתפתחת לעייפות שרירים כללית המאופיינת בחולשת הרגליים והזרועות. מחלה זו מקורה בנוגדנים עצמיים המגיבים וחוסמים את הקולטנים לנוירוטנסמיטור אצטילכולין המופרש בסינפסה בין עצב לשריר ואחראי לתפקוד המוטורי של השרירים. תגובת הנוגדנים המשבשת את התקשרותו של אצטיל-כולין לקולטניו מביאה במישרין לפגיעה בפעילות השריר.

3. Vitiligo (בּהֶקֶת): מחלת עור בה יש איבוד של התאים יוצרי מלנין (מלנוציטים), וכך יש חסר בפיגמנט המעניק לעור את כהותו. הפגיעה מתאפיינת באזורים חסרי פיגמנט בעלי גוון לבן בוהק על הזרועות, בפנים ובאזורי גוף נרחבים. העובדה שנמצאו לימפוציטים משופעלים מסוג CD4 ו-CD8 בשוליים של אזורי הבהקת בעור, וכן מציאות נוגדנים-עצמיים כנגד מלנוציטים בנסיוב של חולים בויטיליגו, העלתה את המחשבה שתגובה חיסונית משולבת, של נוגדנים כנגד מלנוציטים וכן של לימפוציטים מסוג T, מביאה לתגובה חיסונית עצמית. הניסיונות לזיהוי אנטיגן ספציפי בתאי-מלנוציטים כמו האנזים tyrosionase שהנוגדנים העצמיים עלולים להגיב כנגדם, עדיין לא הניבו תוצאות המוסכמות על הכל.

4. תסמונת Goodpasture: מחלה המאופיינת כפגיעה אלרגית קשה בה בגברים צעירים בדרך כלל מופיע דימום ריאתי, קוצר נשימה ושיעול דמי, שעלול להתפתח לכשל נשימה ואיבוד רב של דם. בהמשך מופיע כשל מתקדם של הכליות, תוך גילוי מובהק של חלבון ודם בשתן. אחד המאפיינים המעבדתיים לאבחון תסמונת זו, הוא בהופעת נוגדנים כנגד GBM או glomerular basement membrane כלומר ממברנת הבסיס של הפקעיות –גלומרולי בכליה. באופן יותר ספציפי ניתן לקבוע שהאנטיגן בממברנת הבסיס כנגדו מכוונים הנוגדנים הוא חלבון קולאגן IV מסוג אלפא 3. כיוון שמחלת גודפסטר הנדירה יחסית גורמת למוות בכמחצית החולים תוך זמן קצר יחסית, חיוני מאוד לאבחן אותו בשלב מוקדם בין השאר בעזרת מציאות הנוגדנים העצמיים לקולאגן, שכן התערבות טיפולית מוקדמת ונחושה מועילה מאוד.
בניגוד למחלות אוטו-אימוניות אחרות אותם נסקור כאן, שהזהות המדויקת של האנטיגן המהווה מטרה לתגובה חיסונית עצמית עדיין שנוי במחלוקת, בתסמונת Goodpature, זהות האנטיגן הקולאגני כה מובהקת, עד כי זכה לכינוי המחייב "אנטיגן גודפסטר". יתרה מכך, חוקרים העמיקו להבין את האזור המולקולרי המדויק של קולאגן VI, המשמש כאפיטופ כלומר אנטיגן שנוגדים עצמיים מכוונים כנגדו ממש. ואכן נמצא שעל פני שרשרת הקולאגן האמור מופיע פפטיד הקרוי NC1, ובתוכו התגלו שני רצפים שכל אחד מהם מורכב מ-15 חומצות אמינו: רצף אחד מכונה Ea והאחר Eb. אמנם בתסמונת גודפסטר מוצאים נוגדנים עצמיים שמגיבים כנגד כל אחד משני האפיטופים Ea ו-Eb, אך בחולה בו תגובת הנוגדנים העצמיים ל-Ea היא הדומיננטית, המחלה תהיה חמורה יותר.

5. מחלת גרייבס (graves): מאופיינת על ידי פעילות-יתר של בלוטת התריס, עם תסמינים כמו זפק מוגדל (goiter), קצב-לב מוחש, תחושת חום, עור לח, עצבנות ופעלתנות, עייפות, נדודי-שינה, וחולשה. סימן היכר נוסף בלט-עין או הזדקרות גלגלי העין (exophthalmos), ולעתים אזורים של נפיחות בצקתית ועור תפוח בשוקיים. נראה שמחלת גרייבס נגרמת על ידי תגובה של נוגדנים מסוג IgG המכוונים הקולטנים להורמון (TSH (thyroid stimulating hormone הנמצאים בבלוטת התריס, התירואיד. כן יש במחלת גרייבס נוגדנים כנגד החלבון טירוגלובין הנמצא בבלוטת התריס ומשמש כקודמן ממנו נוצרים הורמוני התירואיד T3 ו-T4.

6. מחלת צליאק (כרסת): מחלה תורשתית המתבטאת באי-סבולת לחלבון גלוטן הנמצא בדגנים כחיטה, באופן המעורר תגובה אלרגית הפוגעת ברפידת המעיים, וגורמת לספיגה לקויה של שומנים מהמזון. כרסת גורמת לתת-תזונה, לצואה שלשולית לעתים שומנית ונפיחות בטן, והטיפול המונע הוא בהוצאת מוצרי חיטה מהתפריט. לאחרונה זוהה האנזים transglutaminase כאנטיגן המשמש מטרה לפעילות נוגדנים עצמיים בכרסת, המנטרלים את פעילותו. האנזים טרנסגלוטמינאזה חיוני להפעלת הציטוקין TGFβ הקשור לתהליכי התמיינות תקינה של אפיתל המעי. מסתבר, שגלוטן המופיע בחיטה מכיל מרכיב חלבוני הידוע כגליאדין. כאשר גליאדין מתחמצן במעי הוא מגרה לימפוציטים T מסוג CD4, וכאן מתעוררת תגובה חיסונית מורכבת ליצירת נוגדנים מסוג IgA המגיבים הן כנגד גליאדין, אך בעיקר כנגד האנזים טרנסגלוטמינאזה.

7. צמקת מרה ראשונית (Primary biliary cirrhosis): מחלה דלקתית של הכבד העלולה להתפתח להצטלקות וחסימה של דרכי המרה בכבד. מחלה זו שכיחה יחסית בנשים בגיל 35 עד 60 שנה, וחסימת זרימת המרה אל מחוץ לכבד, גורם להצטברות מיץ המרה בכבד או זליגתו לדם. היה ידוע שנים רבות שמחלה זו שכיחה יותר באלה עם רקע של מחלות אוטו-אימוניות כגון RA (דלקת מפרקים שיגרונתית), דלקת אוטו-אימונית של בלוטת התריס או כאלה עם סקלרודרמה. בהמשך נמצאו בדמם של כ-95% מהחולים בצמקת מרה ראשונית נוגדנים עצמיים המגיבים עם המיטוכונדריה, אותם אברונים יוצרי אנרגיה הנמצאים בכל תאי הגוף. אך רק לקראת סוף שנות ה-90 זוהה באופן ברור אותו אנטיגן שהוא חלק מהמיטוכונדריה המשמש ביעד לפגיעת הנוגדנים העצמיים במחלה זו. התברר שהנוגדן המגיב הוא מקבוצת IgA, והאנטיגן הוא PDC-E2, שהוא למעשה אנזים הממוקם בממברנה הפנימית של דופן המיטוכונדריה, ואם לפרט יותר מדובר במרכיב E2 של האנזים המיטוכונדריאלי המאוד חשוב pyruvate dehydrogebase complex) PDC). התיאוריה המקובלת כעת היא שכאשר נוצר הקומפלקס PDC-E2-IgA, הוא חודר לתאי האפיתל במרה וגורם לפגיעה חמורה בהם.

8. מחלת הַשימוֹטוֹ (Hashimoto): מספר סיבות עלולות לגרום לתת-פעילות של בלוטת התריס, וייצור מעט מדי של הורמון הבלוטה-תירוקסין או T4. לבטח הסיבה הנפוצה ביותר לתירואידיטיס (דלקת בלוטת התריס) היא מחלת השימוטו, המתחילה בדרך כלל בהגדלה שאינה מכאיבה של הבלוטה, והיא נפוצה יותר בנשים מבוגרות בהן היא שכיחה פי-8 מאשר בגברים. רבים מהלוקים במחלת השימוטו יש להם רקע של מחלה אוטו-אימונית אחרת כגון לופוס, תסמונת שיוגרן, דלקת פרקים שיגרונתית (RA) או אנמיה ממארת. לכן היה יסוד להניח שגם היא נגרמת כתגובה אוטו-אימונית בה נוגדנים תוקפים את מרכיבי בלוטת התריס. כעת יש כבר הסכמה ששני האנטיגנים של בלוטת התריס כנגדם מגיבים הנוגדנים העצמיים הם:
1. TPO או thyroid peroxidase שהוא אנזים מפתח בבלוטת המגן המחמצן של חלבון הענק תירוגלובולין (thyroglobulin) המשמש קודמן להורמוני התירואיד תירוקסין (T4) וכן T3. הפגיעה האוטו-אימונית באנזים TPO מביאה ישירות לתת-פעילות של הבלוטה.
2. תירוגלובולין עצמו, אותו חלבון מפתח משמש אף הוא מטרה לתגובה אוטו-אימונית מה שגורם אף הוא למחלת השימוטו.

9. מחלת אדיסון (Addison`s disease): היא מחלת הקליפה (cortex) של יותרת הכליה (אדרנל)., כתוצאה מייצור בלתי מספיק של קורטיקו-סטרואידים. מחלה קשה זו עלולה לגרום להפרשה גדולה של נתרן, ואגירת אשלגן, אי-יכולת לרכז שתן באופן הגורם להשתנה מוגברת ולהתייבשות, ונפח דם קטן עלול להסתיים בהלם. כן נגרמת רגישות מוגברת לאינסולין באופן העלול להוריד בצורה מסוכנת את רמת הסוכר בדם, ופגיעה בתפקוד הלב. מחלה זו המסתבכת בחוסר טיפול נאות תביא להורדה מסוכנת בלחץ הדם, אי-ספיקת כליות והלם העלולים להיות קטלניים. בכרבע מהמקרים מחלת אדיסון עלולה להיגרם מהרס יותרת הכליה כתוצאה מסרטן, זיהום שחפתי או מחלת עמילואידוזיס. בכ-75% מהמקרים היה יסוד להניח שהפגיעה מקורה בתגובה אוטו-אימונית. שני האנטיגנים העיקריים הנחשבים כמטרה לתגובה אוטו-אימונית הם ACA – anti adreno-cortical וכן האנזים 21-hydroxylase המשחק תפקיד חשוב במטבוליזם של ההורמונים של קליפת יותרת הכליה. נמשיך בתיאור הנוגדנים העצמיים בכתבת ההמשך.