נוגדנים עצמיים (Auto-antibodies) כסמנים למחלות אוטואימוניות

נוגדנים עצמיים (Auto-antibodies) כסמנים למחלות אוטואימוניות

חלק ב` – לחץ כאן לחלק א`

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

10. סוכרת נעורים (type 1 diabetes): אחת המחלות המשמעותיות בהיקפה ובהשפעותיה ארוכות הטווח על מערכות גוף אחרות. רמות הסוכר גלוקוז בדם גבוהות בסוג זה של סוכרת כיוון שתאי ביתא בבלוטת הלבלב אינם יוצרים כלל או שאינם יוצרים מספיק אינסולין המאפשר לגלוקוז לחדור לתאי הגוף, כדי שיוכלו לאחסן אותו או להפיק ממנו אנרגיה מיידית. ההערכה היא שכ-6% מהאוכלוסייה העולמית לוקה בסוכרת, אך רק כעשירית מאלה מפתחים סוכרת נעורים, והמחלה תתפתח בהם מגיל רך ואפילו עד גיל 30 שנה. וכגודל חשיבותה של סוכרת נעורים כן גם ההתלבטויות לגבי הגורם המדויק להתרחשותה.
אין ספק שלמחלה יש נטייה תורשתית מסוימת, אך הסיבה להרס של למעלה מ-90% מהתאים יוצרי האינסולין עלולה להיות גורם סביבתי דוגמת זיהום נגיפי ואף אוטו-אימוני המביא את מערכת החיסון לתקוף ולהרוס את תאי ביתא. ואכן בשלב ראשון מצאו בנסיוב של חולי סוכרת נעורים נוגדנים עצמיים כנגד תאי הלבלב יוצרי האינסולין ICA או islet cell antibodies. בהמשך התגלו שלושה אנטיגנים בתאי הלבלב שכנגדם מוצאים נוגדנים עצמיים, והיום בוחנים את נוכחות הנוגדנים כנגד שלישיית אנטיגנים זו בבירור המחלה ובהערכתה, וכן בניבוייה.
שלושת האנטיגנים האמורים הם: GAD או האנזים glutamic acid decarboxylase, אינסולין-כלומר ההורמון עצמו הנוצר בלבלב עלול להיות יעד לתגובה חיסונית עצמית, והאנטיגן השלישי ידוע כ-IA-2 או בשמו האחר ICA512 והוא חלבון ממשפחת האנזים tyrosine phosphatase. היום כשמנסים לברר את הסיבה להתפתחות סוכרת התלויה באינסולין (type 1) בילד או נער או אדם צעיר, מודדים את רמת הנוגדנים בדמו ל-3 האנטיגנים האמורים, כדי לאשש או לשלול סיבה אוטו-אימונית למפגע.

11. אנמיה ממאירה (pernicious anemia): אחת המחלות ההמטולוגיות הידועות והקשות שסיבותיה רבות: תזונה בלתי מאוזנת החסרה בוויטמין B12 כמו בצמחוניים שאינם אוכלים בשר, בעיות ספיגה של הוויטמין במעי, ניצול גבוה של הוויטמין או הפרשה מוגברת שלו, אך גם יצירת נוגדנים עצמיים כנגד מרכיבים שונים במסלול הוויטמין B12 בקיבה ובמעי לפני ספיגתו בדם. ב-90% מהסובלים מאנמיה ממאירה מוצאים נוגדנים עצמיים לתאים הפרייאטלים (parietal cells) שהם תאים בקיבה המייצרים את ה"גורם הפנימי" (intrinsic factor) שנקשר לוויטמין B12 לאחר שהאחרון משתחרר בקיבה ממרכיבי המזון.
ב-60% מהסובלים מאנמיה ממאירה מוצאים נוגדנים עצמיים כנגד intrinsic factor עצמו, וכך כמובן מנטרלים את פעילותו. כמו כן מוצאים בחלק מהחולים באנמיה ממאירה נוגדנים עצמיים המכוונים כנגד הקולטן במעי הדק אליו נקשר הקומפלקס B12-intrinsic factor לפני ספיגתו במעי. לאחרונה זוהה ביתר דיוק האנטיגן בתאים הפרייאטלים כנגדו מגיבים הנוגדנים העצמיים: מסתבר שאנטיגן עצמי זה הוא האנזים H/K ATPase הקשור למשאבת המימן של התא, ופגיעה בו קטלנית כמובן לתאים הפרייטאלים ובכך משתבש ייצור ה-intrinsic factor.

12. טרשת נפוצה (multiple sclerosis): במחלה זו של מערכת העצבים המתחוללת בנשים פי- 2 לערך מאשר בגברים, גורם המחלה הוא תהליך הרס שכבת המיאלין העוטפת ומבודדת את האקסונים, אותם שלוחות ארוכות של תאי-העצב, ומאפשרת תפקודם. למרות שהמחלה תוארה בשנות ה-80 של המאה ה-19, והיא מוכרת היטב מבחינת תסמיניה שעיקרם חולשת שרירים מתקדמת עד שיתוקם, עדיין אין הסכמה גורפת לגבי הסיבה למחלה. שנים רבות קיימת תיאוריה לפיה הדבקה סמויה בנגיף דמוי-חצבת (measles-like virus) מגרה לתגובה אוטו-אימונית שכן יצירת נוגדנים כנגד חלבוני הנגיף האמור, מביעה לתגובה עצמית כנגד חלבונים הנמצאים בשכבת המיאלין בשל הדמיון בהרכבם של חלבונים האחרונים לזה של חלבוני הנגיף.
אכן הוצע במרוצת השנים שהחלבון הבסיסי של מיאלין (myelin basic protein) וכן גליקופרוטאין הקשור למיאלין הקרוי MAG – myelin associated glycoprotein הם שני חלבוני היעד לפגיעה של נוגדנים עצמיים. תיאוריה אחרת לה שותף כותב דברים אלה, היא שהאנטיגן העצמי בטרשת נפוצה הם מרכיבים גליקוליפידיים המהווים חלק של ממברנת המיאלין הידועים כגנגליוזידים.

ב. מחלות אוטואימוניות בהן הפגיעה היא רב-מערכתית (סיסטמית):
1. SLE או systemic lupus erythematosus או זאבת ארגמנית רב-מערכתית הידועה כמחלת לוּפּוּס: מחלה אוטואימונית שבאה לביטוי בדלקת מפרקים, גידים ורקמות חיבור, מתאפיינת אף בפריחה עורית אופיינית בפנים, צוואר ובחלק החזה העליון. לעתים יש הצטברות נוזלים ברקמות סביב הריאות, ואף סיב הלב. קשרי לימפה עלולים להתנפח ואף הטחול לעתים מוגדל. פגיעה עלולה להתפתח במערכת העצבים, בכליות עד כדי נזק בלתי הפיך וחמור. האופי האוטואימוני של המחלה בא לביטוי במציאות נוגדנים עצמיים בדם כנגד רכיבים של גרעין התא, ציטופלסמת התא וחומצות הגרעין. נוגדנים ל-ANA או anti nuclear factor ברמה גבוהה מוצאים בכ-99% מכלל החולים בלופוס, ואלה מוליכים לביצוע בדיקה לנוגדנים ל-DNA כפול-גדילי (ds-DNA) שהיא בדיקה בעלת סגוליות גבוהה יותר ללופוס. אנטיגנים אחרים שמוצאים בחולי לופוס תגובת נוגדנים חזקה נגדם הם Sm (בלמעלה מ-99% מהחולים), RNP (ribonuclear protein) בערך ב-80% מהחולים, וכן כנגד החלבון הגרעיני היסטון במחצית החולים. נוגדנים כנגד האנטיגנים Jo-1 , Ro ו-La מופיעים גם כן בלופוס, אך אלה אופייניים יותר לתסמונת שיוגרן כפי שנראה בהמשך.

2. דלקת רב-שרירית (polymyositis) ודלקת עור ושרירים (dermatomyositis): שתי מחלות כרוניות של רקמת החיבור בהם דלקת שריר מכאיבה העלולה להתפתח לניוון שרירים, וכן לדלקת עור כרונית. באופן טיפוסי חולשת השרירים מתפתחת בכתפיים ובירכיים, אך יכולה להופיע באופן דו-צדדי בכל הגוף. מצבים אלה מתפתחים בנשים בנות 40 עד 60 שנה כפליים יותר מאשר בגברים בגיל דומה, אך הם מופיעים בילדים בקבוצת הגיל 5-15 שנה. מעבר לריבוי מקרים של פולימיוזיטיס ודרמטומיוזיטיס דווקא בחולי סרטן, הסיבה למחלות אלה אינה ברורה אם כי קושרים אותן להדבקה בנגיפים או לתגובה אוטו-אימונית. אכן, כ-70% מכלל החולים במחלות אלה מכילים בדמם נוגדנים כנגד PM-1, שהוא חלבון חומצי הנמצא בגרעין של תאי תימוס, או כנגד נוגדנים כנגד האנטיגן Jo-1, במוצאים אותם בערך ב-25% מהמבוגרים עם פולימיוזיטיס ודרמטומיוזיטיס. האנטיגן Jo-1 אינו אלא האנזים histydyl-transfer RNA synthetase, שקשור למנגנון סינטיזת החלבונים, אך לא ברור כרגע הקשר המנגנוני בין תגובה חיסונית עצמית עם אנזים זה והפתולוגיה של 2 תסמונות אלה.

3. טרשת עור מפושטת (diffuse systemic sclerosis) או סקלרודרמה, מחלה כרונית בה מתחולל ניוון והצטלקות של העור, אך גם של מפרקים ואברים פנימיים שעלולה אף לפגוע בכלי-דם, ולעתים אף לנזק כלייתי ולעלייה פתאומית בלחץ הדם. אין עדיין מידע ברור לגבי הגורם למחלה, אך נמצא שמדד מעבדתי אמין לאבחון המחלה הוא בגילוי נוגדנים בנסיוב המכוונים נגד האנזים DNA topoisomerase I שידוע גם כ-Slc-70.

4. סקלרודרמה עורית מוגבלת המכונה גם תסמונת CREST, או limited systemic sclerosis: תסמונת בה יש הצטברות סידן בעור וברקמות אחרות, התרחבות נימי דם, פגיעה בעור האצבעות, ליקוי בתפקוד הושט, ותופעת ריינו של תפיחות בכפות הידיים והרגליים בטמפרטורה נמוכה. בערך ב-40% מאלה עם תסמונת זו נמצא בדם נוגדנים עצמיים לחלבון הצנטרומר המהווה חלק מהכרומוזום בגרעין התא. בדיקה מעבדתית לנוכחות נוגדן עצמי זה יכולה לסייע לרופא המנסה לאבחן את מפגע CREST על פי מדדים קליניים.

5.דלקת מפרקים שיגרונתית (RA או rheumatoid arthritis): מחלה כרונית אוטו-אימונית, בה המפרקים, כולל אלה של כפות הידיים והרגליים, מפתחים דלקת המתבטאת בנפיחות, התקשות, כאבים ואף בחלק ניכר מהמקרים בהרס החלק הפנימי של המפרק. תסמינים של RA עלולים להיות סיסטמיים כולל נירופתיה, דלקת סב-הלב (פריקרדיטיס), התנפחות קשרי לימפה ועוד. המפגע בולט יותר בנשים והוא מקיף כ-1% באוכלוסייה. שנים רבות נעשה האבחון על פי מדידת רמת RF או Rhematoid factor בדם.
RF הוא למעשה נוגדן מסוג IgM המגיב ספציפית עם אזור הידוע כ-Fc על פני מולקולת נוגדנים מסוג IgG. אך בהמשך התברר שהנוגדן העצמי RF אינו ספציפי במידה מספקת והוא עלול להיות מוגבר גם במחלות אוטו-אימוניות שונות, ואף ב-3-5% מהאוכלוסייה הבריאה. לאחרונה נתגלתה מולקולה חדשה CCP, או cyclic citrullinated peptide שהוא למעשה החלבון פיברין שחל בו שינוי אנזימטי שהסב את חומצת האמינו ארגינין לציטרולין, ושינוי נוסף היוצר המחלבון המותמר האמור פפטיד מעגלי (ציקלי). פפטיד זה, CCP, מוכר על ידי נוגדנים בלמעלה מ-80% מהחולים ב-RA, וייתכן שהוא רלבנטי להתרחשות התסמונת.

6. תסמונת שיוגרן (Sjögren`s syndrome): מחלה כרונית דלקתית שסימניה יובש בעיניים, בפה ובקרומים ריריים אחרים. לפי הגדרות שונות של תסמונת זו, היא מופיעה בכ-0.5-10% מהאוכלוסייה, ובאופן מובהק היא שכיחה יותר פי 10 בערך בנשים, בעיקר בשנות המעבר לגיל המנופאוזה. נראה ששינויים חריפים במאזן הורמוני המין בגיל זה, קשור לתמורות במנגנון המווסת תהליכים במערכת החיסון.
ממצא בולט הוא בהסננה של לימפוציטי T רבים לבלוטות הרוק והדמעות. האטיולוגיה של תסמונת שיוגרן אינה ברורה באופן מוחלט אם כי יש לכאורה ראיות להשריית התסמונת על ידי הדבקה מוקדמת בנגיפים כגון Epstein-Barr או cytomegalo virus. חשוב לציין שבאנשים הלוקים בתסמונת שיוגרן ההיארעות של סרטן מערכת הלימפה, לימפומה, גדולה פי 40 (!!) מאשר באוכלוסייה הרגילה. בדיקות דם של הלוקים בתסמונת מגלים רמות מוגברות של נוגדנים כנגד גמה-גלובולינים, כנגד חלבונים של גרעין התא המתבטאים גם על ממברנות של תאים קרטינוציטים בעור. שני האנטיגנים העיקריים כנגדם מוצאים נוגדנים עצמיים בתסמונת שיוגרן הם:SS-A/Ro ו-SS-B/La.

לסיכום, אין ספק שרשימה זו של 18 מחלות אוטו-אימוניות מקובלות, תתרחב בעתיד, כאשר יתגלו היבטים של חסינות עצמית בתסמונות שונות, או אף כאשר יתוארו מפגעים חדשים. ובכלל, כיוון שרוב המחלות שתוארו כאן מורכבות באופיין, יש להניח שהתגובה האוטו-אימונית תורמת את חלקה לפתולוגיה של מחלה נתונה, רק כחלק ממכלול רחב יותר של מנגנוני נזק אחרים. והערה אחרונה זו כמובן אינה מפחיתה במאומה מחשיבות התופעה האוטו-אימונית.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע