נדודי שינה (Insomnia): לא מחלה במובן של הגדרת התופעה, אך טיפול תרופתי עשוי לעזור, חלק ב`.

פרופ
בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה
מולקולארית  וביוכימיה,  פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

תכשירים
שאינם בנזודיאזפינים: קבוצת התכשירים הנצרכים ביותר לטיפול באינסומניה, ידועים
כתרופות-Z, כגוןzaleplon
 (שם
מותג Sonata), zolpidem (שם מותג Ambien) ו-eszopiclone (שם מותגLunesta ) (Bartholow ב-Pharmacology Times משנת
2013).
מספר מחקרים הדגימו את היעילות של תכשירים אחרונים אלה, כולל מטה-אנליזה עדכנית
שהראתה שתכשירים אלה הפחיתו את משך חוסר השינה ב-42 דקות בממוצע, לעומת השפעה זו
של פלצבו (Huedo-Medina וחב'
ב-British Medical Journal משנת
2012). בדומה לבנזודיאזפינים, גם תכשירי Z
נקשרים לקולטן של GABAA, וגורמים להיפר-קוטביות של התא. לעומת זאת,
בניגוד לבנזודיאזפינים, תכשירי Z
נקשרים בסלקטיביות גדולה יותר למספר תת-יחידות של הקולטן כנגד ל-GABAA, ומכוונים בעיקר כנגד ההשפעה המרגיעה של הקולטן ופחות מכוונים
כנגד ההשפעה נוגדת החרדה (אנקסיוליטית) של הקולטן (Drover ב-Clinical Pharmacokinetics
משנת 2004). 

יחד עם
זאת, בדומה לבנזודיאזפינים, לתכשירי Z יש
מספר תופעות לוואי כגון איבוד זיכרון, תחושת טשטוש, הזיות, מעי רגיז והיעדר עכבות
(disinhibition). באופן פחות שכיח, התנהגויות מורכבות
הקשורות לשינה (כגון הירדמות בנהיגה או אכילה פרועה בעת התעוררות משינה) הופיעו
במטופלים בתכשירי Z במינון גבוה (Tsai וחב' ב-European Neuropsychopharmacology משנת 2009, ו-Praolan-Parhud וחב' ב-British Journal of Anaesthetics
משנת 1990). 

יש להזהיר את הנוטלים תכשירים אלה במינון גבוה מפני תופעות של אופוריה, גירוי יתר
(stimulation)
ועליצות (Victorri-Vigneau וחב'
ב- British Journal of
Clinical Pharmacology משנת 2007). בנוסף לטיפול
בנדודי-שינה הקשורים לקשיים באתחול השינה (sleep
latency) ובתחזוק השינה, התכשיר zolpidem שימש גם לטיפול בהפרעות שינה הקשורות למקצב הצירקדיאני או לקשיי
שינה בגבהים מעל 3,000 מטר (Beaumont וחב' ב-Sleep משנת 2007).

Eszopiclone הוא תכשיר בעל מבנה ציקלוֹ-פּירוֹלוֹני שנמצא בשימוש לקצר את פרק הזמן
העובר עד לשקיעה בשינה, והוא במיוחד מתאים לתחזוק השינה כיוון שיש לו תקופת מחצית
חיים ארוכה יחסית של 6 שעות (Gunja ב-Journal
of Medical Toxicology משנת 2013). תופעת לוואי ייחודית ובלתי
נעימה של תכשיר זה היא הטעם הרע שלו במינון גבוה. תכשיר נוסף  במשפחת תכשירי Z הוא zaleplon, בעל
מבנה של פירולו-פירימידין, הוא בעל תקופת מחצית חיים קצרה של שעה אחת, ולכן השימוש
בו מוגבל לקיצור תהליך אתחול השינה, אך לא לתחזוק השינה.
לכל אחד מתכשירי Z יש פרופיל פרמקולוגי שונה, מפגעי שינה בהם
הוא מומלץ לשימוש, יעילות, ותופעות לוואי. השימוש שלהם בהיריון מומלץ  רק אם יתרונותיו של התכשיר מובהקים. 

בטבלה
הבאה מופיעה השוואה בין התכשירים השונים היותר פופולאריים לטיפול באינסומניה
במבוגרים:

ההבדל
הממוצע באורך הזמן לאתחול השינה בהשוואה לפלצבו.   

 + ההבדל הממוצע באורך השינה בהשוואה לפלצבו.

#   הסיכון היחסי של תסמיני גמילה בהפסקת השימוש
בתכשיר.

(נתוני
טבלה זו לקוחים ממאמרם של Schutte-Rodin וחב' ב-Journal of Clinical Sleep Medicine משנת 2008). 

אגוניסטים
של מלטונין:
מלטונין
הוא בעל תפקיד מפתח לוויסות מעגל השינה-יקיצה, ופגיעה בתזמון של הפרשת מלטונין או
ירידה ביצירת מלטונין יכולים לתרום לאינסומניה.
הבעיה בולטת במיוחד במעבר בין אזורי זמן גיאוגרפיים או במשמרות עבודה במהלך יום,
ערב ולילה. יצירת מלטונין גם כן דועכת עם הגיל, מה שעלול להיות אחראי להפרעות
השינה האופייניות יותר לגיל המתקדם (Watterberg וחב' ב-European Archives of Psychiatry &
Clinical Neurosciences משנת 1999).
Ramelteon   (שם
מותג Roserem) הוא אגוניסט של מלטונין שאושר על ידי ה-FDA לטיפול באינסומניה בכל הקשור לאתחול השינה.
למרות שיעילותו של Ramelteon
צנועה, יש לו תופעות לוואי מעטות ואין נטייה ליצירה של תלות בתכשיר זה, ובכל זאת
אין המלצה לצרכו בתקופת הריון אלא אם כן יתרונותיו עולים בהרבה על הסיכון הכרוך בו
לעובר או לאם.
התכשיר של שחרור מבוקר של מלטונין זול בהרבה, ויעיל באותה מידה ואולי אף יעיל יותר
בהשוואה ל-Ramelteon,
בטיפול באינסומניה. מטה-אנליזה משנת 2013 של Ferracioli-Oda וחב' ב-PLos One,
מצאה שמלטונין במינונים של 0.1-5.0 מיליגרם, הפחית את משך האתחול של השינה ב-7.1
דקות, האריכה את משך השינה ב-8.3 דקות, שיפרה את איכות השינה, והייתה לו רק תופעות
לוואי מעטות.

נוגדי
דיכאון:
למרות
שנוגדי דיכאון אחדים נמצאים בשימוש רחב בשל פעילותם המרגיעה, רק נוגד הדיכאון
התלת-ציקלי doxepin (שם
מותג Silenor) אושר לאישור על ידי ה-FDA לטיפול באינסומניה בהקשר לקשיים בתחזוק השינה. המנגנון של פעולת
תכשיר זה אינו ברור אך יש סבירות שהוא קשור לאנטגוניזם של הקולטן של histamine
H1.
בהשוואה לפלצבו,doxepin  במינונים של 3 ו-6 מיליגרם משפרים את משך ואיכות
השינה (Roth וחב' ב-Sleep משנת 2007). תופעות הלוואי של doxepin ב-2 המינונים מתונות ודומות לאלה של פלצבו, גם אם היו בשימוש זמן
ממושך (Krystal וחב' ב-Sleep משנת 2011). גם כאן התנאי לצריכת doxepin בתקופת ההיריון, הוא שיתרונות הצריכה עולים משמעותית על הסיכונים
שבצריכתו.
יש עוד מספר תכשירים נוגדי דיכאון המשמשים לטיפול באינסומניה כגון trazodone, שנולים אותו לפני השינה במינונים של 50-100 מיליגרם. אך העדויות
ליעילות  trazodone חלשות, ותכשיר זה אינו נחשב
לתכשיר הקו הראשון.
גם mirtazapine (שם
מותג Remeron), amitriptyline (שם מותג Elavil), ו-nortriptyline (שם מותג Pamelor),
משמשים לטיפול באינסומניה, אך הנתונים באשר ליעילותם מעטים. לתכשירים האחרונים יש
פעילות אנטי-כולינרגית והם אסורים לשימוש על ידי אלה הסובלים מגלאוקומה או על ידי
אלה עם קשיים לאצירת שתן.  

אנטי-היסטמינים:

Diphenhydramine (שם מותג Benadryl) ו-doxylamine זמינים ללא מרשם רופא לטיפול באינסומניה, אך הם מומלצים רק לנדודי
שינה בהיריון.
למרות שתכשירים אלה יעילים, הראיות לגבי צריכתם מוגבלות בהשוואה ל-doxepin (על פי Glass וחב'
ב-Journal of Clinical Psychopharmacology משנת
2008, ו-Morin וחב' ב-Sleep משנת 2005).
התכשירים doxylamine ו-diphenhydramine, הם תכשירי קו-ראשון לטיפול באינסומניה של נשים הרות, כיוון שפרט
להשפעתם על נדודי שינה הם גם מקלים על בחילות, ונחשבים בטיחותיים בעת ההיריון. Hydroxyzine הוא תכשיר אנטי-היסטמיני נוסף עם תכונות מרגיעות, אך חסרים נתונים
לגבי יעילותו. תכשירים אנטי-היסטמינים הם בעלי השפעה מרגיעה, אך אסורים לשימוש
במטופלים עם גלאוקומה ובעיות אצירת שתן

תכשירים
אנטי-פסיכוטיים:
מספר
תכשירים אנטי-פסיכוטיים נמצאים בשימוש לטפל באינסומניה כגון Olanzapine (שם מותג Zyprexa), וכן
quetiapine (שם מותג Seroquel),
כמו גם risperidone (שם
מותג Risperdal). בדומה ל-trazodone, הנתונים על השימוש בהם דלים, והשימוש בהם מומלץ רק בחולים עם
תסמונת דו-קוטבית (Tassniyon וחב'
ב-Journal of Medical Association of Thailand משנת 2010).

אנטגוניסט
לקולטן של Orexin:
התכשיר
suvorexant (שם מותג Belsomra) הוא
הראשון מבין האנטגוניסטים של הקולטן ל-orexin שאושר לטיפול באינסומניה. מערכת ה-orexin מווסתת את ההתעוררות משינה ואת היקיצה (Sun וחב' ב-Sleep משנת
2013).
בהשוואה עם פלצבו, suvorexant של
10 ו-20 מיליגרם הפחיתו את משך הזמן החולף עד להירדמות (latency
period) בממוצע ב-3.4 וב-9.4 דקות בהתאמה, אך פרקי
אלה קצרים מדי כדי להשיג משמעות סטטיסטית (Herring וחב' ב-Neurology משנת
2013).
לאחר חודש של טיפול בתכשיר האמור, מינון של 10 מיליגרם עדיין לא השיג רמת קיצור
משמעות סטטיסטית, אך המינון של 20 מיליגרם כן השיג יעד זה (קיצור פרק הזמן הזה
ב-22.3 דקות בהשוואה לפלצבו).
שני המינונים המוזכרים האריכו את משך השנים ב-21 וב-25 דקות, בהתאמה (Dooley וחב' ב-Trends in Pharmacological Sciences משנת 2007). תופעת הלוואי השכיחה ביותר של תכשיר זה היא התנמנמות
בשעות היום, אך פרט לכך התכשיר נסבל היטב. אך בגלל מחירו הגבוה, והסיכון של
התמכרות לתכשיר זה, הוא אינו מומלץ כטיפול של הקו הראשון לטיפול באינסומניה. 

תכשירים
אנטי-אפילפטיים:
Gabapentin (שם מותג Neurontin) ו-pregabalin (שם מותג Lyrica)
נמצאו משפרים את השינה במנגנון שאינו ברור (Furey וחב' ב-Journal of Clinical Sleep Medicine משנת 2014, ו-Foldvary-Schaefer וחב' ב-Epilepsia משנת
2002).
ניסוי אקראי, מבוקר כנגד פלצבו וכפול-סמיות שנערך במבוגרים המעידים על הפרעות
שינה, מצא שנטילת 250 מיליגרם gabapentin לפני השינה, שיפרה את משך השינה ב-64 דקות ביום הראשון לטיפול
וב-46 דקות ביום ה-28 של הטיפול.
ניסויים אחרים מצאו יתרונות דומים באנשים בריאים עם הפרעות שינה, ובאנשים
דיכאוניים עם הפרעות שינה (Mowla וחב'
ב-Clinical Drug Investigation משנת
2015).
התכשיר gabapentin
שימושי במיוחד לגבי אלה עם אינסומניה עם תסמונת הרגליים הלא שקטות (Finkelman וחב' ב-Movement Disorders משנת
2011).
לגבי pregabalin הראיות מוגבלות מדי, ולא ניתן כרגע להמליץ
עליו לטיפול האמור (Bazil וחב'
ב-Epilepsy Behavior משנת 2012, ו-Cho וחב' ב-Journal of Clinical Sleep Medicine משנת 2014).

ההתייחסות
לסובלים מאינסומניה:
הטיפול
העיקרי לאלה הלוקים בנדודי שינה הוא הוא טיפול התנהגותי אך אם נזקקים לטיפול
תרופתי האלגוריתם שלו מופיע בתרשים הבא, בו מופיעות החלופות התרופתיות לטיפול
באינסומניה על פי Ramakrishnan ו-Scheid ב-American Family Physician משנת 2007:   

4
אלגוריתם מומלץ לטיפול באינסומניה: התכשירים מופיעים על פי סדר
העדיפות לכל קטגוריה של נדודי שינה.

באיחולי
שינה טובה ורגועה נסיים כאן.

בברכה,
פרופ' בן-עמי סלע.