נגיף פפילומה אנושי (HPV) המזוהה עם סרטן צוואר הרחם, קשור גם לסרטן חלל הפה והלוע (oropharyngeal) חלק א`.

פרופ'
בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

נגיף
הפפילומה האנושי (HPV) מהווה משפחה של למעלה מ-200 מיני נגיפים, החודרים לרקמות עור
ולריריות בבני-אדם, ומועברים ביחסי מין בין אנשים.

עיקר
תשומת הלב הוסבה ל-HPV כאשר התברר תפקידו של נגיף זה בתהליכים סרטניים, שהידוע בהם הוא
סרטן צוואר הרחם, אם כי גם סוגי סרטן אחרים.

יחד
עם זאת, יש להדגיש שלמרות אחוז גבוה של נשאים של זני HPV השונים באוכלוסייה (המגיע
כמעט ל-80%), סרטן צוואר הרחם נדיר, ואינו עולה על 4 מקרים לכל 100 אלף נשים).

מספר
זעום זה של מקרי סרטן צוואר הרחם על רקע של אחוז כה גבוה של נשאי הנגיף באוכלוסייה,
מעלה באופן טבעי את השאלה מהו חלקו של HPV באטיולוגיה של סוג סרטן זה.

ואמנם
בתשעה מתוך 10 מקרי הדבקה, מערכת החיסון מנטרלת ומעלימה את הנגיף תוך מספר חודשים
ממועד ההדבקה, באופן שאינו מותיר כל רישום על הפרט המודבק שאינו מודע כלל להדבקה.

כאשר
תסמינים מופיעים, הם מוגבלים בדרך כלל למעין יבלות (קונדילומות) או גידולים קטנים
באיברי המין ובפי הטבעת הידועים כפפילומות.

למרות
שמטבע הדברים הציבור מכיר טוב יותר את העגבת (סיפליס) ואת הזיבה (גונוראה) כמחלות
מין מובילות, מסתבר שדווקא פפילומה היא מחלת המין הנפוצה ביותר בארצות המערב,
ובארה"ב לדוגמה כמעט 30% מבני 14-59 שנה בכל זמן נתון הם נשאים של הנגיף,
וכאמור 4 מתוך כל 5 אמריקנים נדבקים עד הגיעם לגיל 50 שנה עם לפחות סוג אחד של HPV.

ראוי
לציין שמילת העורלה מפחיתה בערך בשליש את ההידבקות בנגיף.     

מעניין
לציין ששני גופים מובילים בארה"ב הביעו דעות מסופקות בדבר הרלוונטיות של HPV: ה-FDA הוציא בשנת 2003 חוות דעת
לפיה חלק הארי של הידבקויות ב-HPV גורמות לזיהומי קצרי-טווח ואינם קשורים לסרטן צוואר הרחם, שכן
הנשים הנדבקות מבריאות באופן טבעי ללא טיפול תרופתי.

לעומת
זאת, המרכז לבקרת מחלות באטלנטה (CDC) אף הוא מדגיש שרוב הזיהומים ב-HPV נרפאים עצמונית ללא
סיבוכים קליניים, והם מהווים רק גורם סיכון אחד מרבים בכל הקשור להיווצרות סרטן
צוואר הרחם שניתן למנות כגון גיל מתקדם יותר, עישון, שותפים רבים לפעילות מינית
מזדמנת, שימוש באביזרים מיניים, מערכת חיסון לקויה, ושימוש ממושך בגלולות למניעת
הריון.

נתון
נוסף המחליש במידה מסוימת את הקשר המיידי בין HPV לסרטן צוואר
הרחם, היא העובדה שלעתים פרק הזמן החולף בין ההדבקה הראשונית בנגיף לבין
אבחון סרטן צוואר הרחם הוא ארוך ביותר ויכול להימשך בין 20-40 שנה.

אך למרות
הסתייגויות אלו, עדיין אין להתעלם מהיות HPV גורם מוכר לסוג הסרטן האמור, ותרומתו כנראה עוד קטנה יותר לסוגי
סרטן אחרים המוזכרים בנשימה אחת עם פעילות מינית בת-זמננו, דהיינו סרטן פי
הטבעת, סרטן הפין וסרטן הפה והלוע (oropharyngeal cacer), לו אנו מבקשים להקדיש חלק מהדברים הבאים. 

סרטני
הראש והצוואר (head & neck cancers או HNC), מהווים את קבוצת הממאירויות השישית בשכיחותה בעולם, עם
כ-650,000 מקרים חדשים המאובחנים מדי שנה (על פי Kulasingle וחב' ב-International
Journal of Cancer משנת 2015).

קרצינומת
תאי הקשקש (squamous cells) של הפה ושל הלוע, מהווים יחדיו 90% מכלל הממאירויות של הראש
והצוואר.

באופן
מסורתי, היה מקובל להתייחס לעישון מוצרי טבק כמו גם לאלכוהוליות מוגזמת, כאל שני
גורמים אטיולוגיים משמעותיים לסוגי הסרטן הנכללים ב-HCN, אך לאחרונה הדבקה בנגיף HPV מוכר יותר ויותר כגורם
סיכון נוסף, להתפתחות של תת-קבוצה של HNC, או למה שקרוי OPSCC או oropharyngeal squamous cell carcinoma על פי Warnakulasuriya ב-Oral Oncoogy משנת 2009.

החל
משנות ה-80 מורגשת ירידה בשכיחות של HNC הנגרם על ידי עישון או אלכוהול. לעומת זאת, OPSCC על רקע הדבקה בנגיף-(HPV(+ve נמצאת בקו עליה. 

בארצות
מפותחות כמו ארה"ב, שכיחות סוג סרטן זה על רקע HPV, עולה משמעותית, עם
הערכות שעד שנת 2030, כמחצית מהמקרים של OPSCC ייגרמו על ידי נגיף זה (Chaturvedi ב-Head & Neck Pathology משנת 2012). 

מעניין
לציין שאלה המאובחנים עם OPSCC על רקע (HPV(+ve, הם יחסית צעירים יותר מאלה על רקע HPV(-ve) שאינו
נגיפי, ולכן נמוכה הסבירות שהם לקו במחלה על רקע של שימוש כרוני וממושך באלכוהול
או בעישון, וסביר יותר להניח שהדבקת חלל הפה אצלם היא פרי קיום יחסי מין אוראליים.

ההפרדה
הברורה בין מקרי OPSCC על רקע (HPV(+ve או על רקע (HPV(-ve, משמעותה חיונית לגבי הטיפולים במקרים אלה.

במיוחד
יש משמעות ל-2 סוגי הדבקה זו ב-HPV, לגבי תכנון שיטות אבחון מוקדם כדי להילחם ב-HNC ברמת האוכלוסייה, בגישה
המניעתית.  קלינית, בחולים עם OPSCC מסוג   (HPV(+ve, הגידולים הראשוניים קטנים יותר אך קצב
התפשטותם לקשרי הלימפה מהיר יותר (Powell וחב' ב-Diagnosis Histopathology משנת 2015).

בנוסף,
מטופלים עם סרטנים על רקע (HPV(+ve הם בעלי פרוגנוזה יותר טובה עם הישרדות של 75% לאחר 5 שנים
מהאבחון, לעומת 25% הישרדות לאחר 5 שנים בחולים על רקע אלכוהול או טבק.

הביולוגיה של HPV:

כאשר
ה-DNA של נגיף HPV עובר אינטגרציה
לתוך הגנום של הפונדקאי, 2 האונקו-חלבונים של הנגיף, E6 ו-E7, משפעלים מספר מסלולים
בתוך תאי הפונדקאי המתמירים אותם לתאים סרטניים. היעד המולקולארי העיקרי של E7 הוא החלבון Rb או חלבון retinoblastoma, וכדאי להקדיש שורות
אחדות לחלבון חשוב זה: 

תאים
נורמאליים מייצרים חלבונים הבולמים ומפקחים על יכולתם להתחלק באופן לא מבוקר.
דוגמה לחלבון כזה הידוע כ-Rb או חלבון retinoblastoma שהוא למעשה חלבון מדכא סרטן (tumor
suppressor).

תפקידו
הפיסיולוגי של חלבון Rb הוא למנוע את התקדמות חלוקת התאים המוגזמת, והוא שייך למעשה
למשפחת חלבונים הידועה כ"משפחת חלבוני הכיס" או pocket protein
family, אשר בנויים כך שיש להם אזור הנראה ככיס אליו יכולים לחדור
ולהתחבר חלבונים אחרים, ובכך הם עלולים לחבל בפעילותו הפיזיולוגית של Rb. לדוגמה, חלבונים
המסייעים לתהליך הסרטני הידועים כחלבונים אונקוגניים (oncogenes) נקשרים לכיס של חלבון Rb, מנטרלים או משבשים את
פעילותו במניעת התחלקות מוגזמת של התאים, ובכך מסייעים לתהליך הסרטני.

כאשר
יש אדם עם מוטציות בשני האללים של הגן המקודד לחלבון Rb, הנמצאים על כרומוזום
מספר 13, האיש יחלה בסרטן retinoblastoma הפוגע ברשתית עין.

החוקר
Knudson שחקר כבר בסוף שנות ה-60
את מחלת הרשתית הסרטנית רטינובלסטומה, מצא שניתן לחלק את המחלה לשני סוגים: בסוג
הראשון הופיעו גידולים אחדים ברשתית לרוב בשתי העיניים בגיל צעיר במיוחד, והיה
לסוג זה אופי משפחתי מובהק. 

בסוג
השני של רטינובלסטומה שהופיע בגיל מאוחר יותר בצורת גידול בודד, אין סיפור משפחתי
דומה.

מסקנתו
של Knudson הייתה ש-Rb הוא חלבון מדכא סרטן
הפועל כמפקח על חלוקת התא:  בשלב בו התא נמצא ב"רגיעה", חלבון Rb נקשר למספר חלבונים
המפעילים את חלוקת התא, ומנטרל אותם.

כאשר
לעומת זאת, התא מגיע לשלב החלוקה, עובר Rb שינוי קונפורמציה שמביא לשחרור החלבונים האמורים והתא מסוגל
להתחלק.  

נמצא
שפעילותו מדכאת הסרטן של Rb נקבעת על פי דרגת הזרחון (או הפוספורילציה שלו): היפופוספורילציה
של Rb מעכבת את חלוקת ושגשוג
התאים, ואילו פוספורילציה של Rb מאפשרת את חלוקת ושגשוג התאים. כעת כשאנו מכירים את פעולתו
החשובה של Rb בתא, ברור שקישורו של האונקו-חלבון E6 של HPV לחלבון Rb מאפשרת חלוקה מזורזת של
תאי הפונדקאי המודבקים ב-HPV.

לחלבון
רטינובלסטומה Rb תפקיד מכריע במעבר התאים משלב הרגיעה של G0
ו-G1 לשלב ה S, שלב סינתזת הגנים המקדים
שלבים G2 ו-M שהוא שלב חלוקת התאים.

Rb הוא פועל על ידי כך שהוא
מעכב את פעולתם של חלבונים ממשפחת  E2F, שהם חלבוני בקרה המשפעלים
את השעתוק (transcription) של חלבונים אחרים, כגון cyclines החיוניים להכפלת DNA. 

החלבון
Rb קשור לצמד החלבוניםE2F\DP-1  ובכך מעכב את פעולתם.
E2F הוא גורם
שעתוק המפעיל גנים הדרושים לשם סינתזה של DNA.

במועד
המתאים במחזור חיי התא,  החלבון Rb מזורחן וכאמור הוא בלתי
פעיל בצורתו המזורחנת, וכך הוא מתנתק מהצמד 1E2F\DP, באופן שצמד זה יכול
לשפעל את השעתוק של הגנים הנדרשים.

בקצרה
נציין ש-Cylin ו-CDK מניעים את
מחזור התא. לאורך מחזור התא בשלבים שונים יש ביטוי של ציקלינים שונים, שמתבטאים
בשלבים מאוד ספציפים במחזור התא. כאשר התא מבקש לבצע את המעבר בין G1 ל S נוצר צירוף של ציקלין A יחד עם מולקולות של CDK או  cyclin dependent kinase שהוא האנזים המזרחן את Rb וגורם ל-Rb  המזורחן להתנתק מ E2F.  

כיוון
שצוין למעלה שהחלבון הנגיפי E7 נקשר ל-Rb, ועל ידי כך מפרק את הצמד Rb-E2F, הוא מביא לשחרור E2F, לשפעול ציקלינים A ו-E ולהכנסת התא לפאזה S שלפני פאזת המיטוזה
וחלוקת התא.

החלבון
הנגיפי האחר, E6, נקשר חלבון אחר הידוע כ-AP, שהוא אנזים ubiqitin-ligase ספציפי הגורם לפירוק של החלבון מדכא הסרטן p53, ועל ידי כך הוא מגביר את
התהליך הסרטני בתאים המודבקים.

עוד נציין
שהחלבון הנגיפי E7 מפריע לפעולת ציטוקינים המעכבים את שגשוג התאים כמו TNF-α, וכן פוגע E7 במסלול האפופטוטי
במיטוכונריה, על ידי שהוא פוגע בפעולת החלבונים BAK ו-BAX המעודדים את תהליך מות
התאים-אפופטוזיס (Chai וחב' 
ב-Cancer Medicine משנת
2015).

ברור
אם כן, שפגיעת בפעולת BAK ו-BAX המעודדים אפופטוזיס, מניעה את התא המודבק לכיוון של
שגשוג והתרבותו באופן העלול להחיש תהליך סרטני.

נמשיך
ונדון בנגיף הפפילומה האנושי במאמר ההמשך.

בברכה,
פרופ' בן-עמי סלע.