נגיף פפילומה אנושי (HPV) המזוהה עם סרטן צוואר הרחם, קשור גם לסרטן חלל הפה והלוע (oropharyngeal) חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון
לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה
לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ
כאן

זני הנגיף HPV המזוהים ביותר עם סרטן צוואר הרחם וליבלות באיברי המין הם מסוג 16
ו-18, שאחראים לכ-70% ממקרי סרטן זה  מסוג תאי קשקש (squamous cell) ול- 80% מהמקרים של אדנוקרצינומה של צוואר הרחם.

זני הנגיף 6 ו- 11 גורמים לכ- 90% מהיבלות חרוטיות (condyloma), וכן לנגעים קדם-ממאירים
בדרגת ממאירות נמוכה באברי המין. יבלת חרוטית  (קונדילומה) היא מחלה
נגיפית הנגרמת ע"י זנים 6 ו-11 של HPV.

זו מחלה שפירה המועברת במגע מיני לא מוגן ועלולה להופיע בגברים ובנשים
כנגע דמוי כרובית באיברי המין או קרוב לפי הטבעת.

בעולם כולו נדבקים מדי שנה כ- 300 מיליון איש ב-HPV, כאשר כמעט חצי מיליון
נשים חולות בסרטן
צוואר הרחם ומחציתן מתות בעטיו מדי שנה. נוסף עוד כ- 40,000 נשים ברחבי
העולם מאובחנות מדי שנה עם סרטן העריה, שהוא גידול ממאיר נדיר יחסית, המהווה
עד 5% מהגידולים הסרטניים בדרכי המין הנקביים, שמאובחן לרוב בנשים מבוגרות בנות
65-75, ורק 12-15% מנשים בגיל צעיר מ-40 שנה תאובחנה עם סרטן העריה.

בישראל מעט יותר מ-150 נשים מאובחנות מדי שנה עם סרטן
צוואר הרחם, מה שמבטא שכיחות של 5-6 ל- 100,000, ומתוכן מתות בישראל מדי שנה ממחלה
זו כ-70 נשים, שיעור תמותה דומה לזה המדווח בארה"ב. בישראל, מדי
שנה פונות 20,000 נשים לטיפול עם יבלות חרוטיות.

בשנים האחרונות חלה התקדמות ניכרת בתחום המניעתי של מחלות הנגרמות על
ידי HPV, עם ממצאים פורצי-דרך
בייצור חיסון כנגד הנגיף.

החיסון כנגד HPV פותח בזכות פריצת דרך מדעית בה יצרו במעבדה חלקיק דמוי HPV או Virus like
particle‏ (VLP).

בשיטות של הנדסה גנטית ייצרו את החלבון L1 של הנגיף, ליצירת קפסומר
דמויי קופסית חלבונית הדומה לזו של הנגיף, אלא שהיא אינה מכילה בתוכה את
החומר הגנטי המסרטן. חלקיק זה גורם לתגובה חיסונית חזקה נגד הנגיף
עצמו על ידי יצירת נוגדנים המונעים את היצמדות הנגיף לתאים. 

טיטר הנוגדנים המתקבל בהזרקת החיסון, 
גבוה משמעותית מרמת הנוגדנים המתפתחת אחרי זיהום של ממש, כיוון שזיהום אמיתי
פוגע בתאי אפיתל בלבד, באופן שהאנטיגנים של הנגיף אינם נחשפים למערכת החיסון.

ראשון היה התכשיר Gardasil של חברת Merck, המבוסס על המנגנון של נוגדנים מנטרלים הנוצרים כנגד VLP המכיל כאמור את החלבון
הנגיפי HPV
L1. תכשיר ה-Gardasil הוא חיסון ארבע-ערכי המכיל את האנטיגנים של זני הנגיף, 6,
11, 16 ו-18, והוא מומס  במלח אלומיניום המשמש כ-adjuvant. חיסון זה
מתאים לנערות ולנשים בגילאים 9-45 שנים, ואף לבנים בגיל 9-26 שנים כדי למנוע
סרטן פי הרחם כמו גם יבלות חרוטיות. 

החיסון הארבע ערכי MSD) Gardasil) ניתן בזריקות לתוך השריר ב- 3 מנות בזמן 0, 2 ו- 6 חודשים. ה-FDA העניק בשנת 20006 את
הרישיון לחיסון הארבע-ערכי של Gardasil למנוע הדבקות בצוואר הרחם, בנרתיק ובפות (vulva), ובשנת 2009 הוענק
הרישיון לתכשיר זה לחיסון גברים למניעת יבלות גניטליות.  

התכשיר החלופי הוא החיסון הדו-ערכי (Cervarix GSK) של   חברת GlaxoSmithKline, שקיבל את רישוי ה-FDA לשימוש בנשים בלבד בשנת
2009 שכן חיסון זה אינו יעיל כנגד זני הנגיף הגורמים ליבלות באיברי המין הגבריים (Sanders וחב' ב-Oral Diseases משנת 2012).

תכשיר זה מכיל את האנטיגנים של זני הנגיף 16 ו-18, כאשר
לחיסון זה מערכת adjuvant ייחודית, שיתרונה בכך שהיא מחישה באופן משמעותי את התגובה
החיסונית של הגוף כנגד 2 האנטיגנים האמורים, בהשוואה לממס של החיסון הארבע-ערכי.
 

האדג'ובנט בתכשיר הדו ערכי Cervarix הניתן ב-3 הזרקות לתוך השריר בזמנים אפס,
חודש ו-6 חודשים, קרוי ASO4 ומורכב מ-MLA או monophospholipid A שמייצרים מהדופן של החיידק Salmonella
minesota.

חומר זה נקשר לאלומיניום הידרוקסיד. האדג'בנט המשמש לעומת זאת את
החיסון הארבע ערכי של Merck, מכיל אלומינים הידרוקסיפוספאט סולפאט. 

השימוש באדג'ובנט היעיל יותר ASO4 נועד להגביר את יעילות החיסון שכן הנוגדנים האמורים למנוע את
ההדבקה עם HPV הם מסוג IgG1, שמגיעים מהדם לתאי הבסיס של רירית צוואר הרחם, והמטרה היא להפיק
כמות נוגדנים, שתהיה יעילה לתקופת זמן ארוכה ככל האפשר. 

אכן, מחקרים העלו  שחודש אחרי השלמת שלושת זריקות החיסונים
שנמשכים 6 חודשים, רמת הנוגדנים ורמתם של לימפוציטים מסוג memory B cells, גבוהות יותר עם התכשיר Cervarix מאשר עם Gardasil, אם כי אין הוכחה קלינית
ליעילות גדולה יותר של התכשיר הדו-ערכי. 

בנוסף, 6 שנים אחרי תחילת מתן שני החיסונים במחקרים קליניים
מבוקרים, דומות התוצאות הקליניות שלהם במניעת תרחישים קדם-ממאירים.

השוואות בין יעילות החיסו שלן 2 התכשירים: החל משנת 2013 הופיעו
פרסומים עם תוצאות מחקרי phase III על תוצאות של 2 סוגי החיסונים במדגמים של כ-50 אלף נשים. יחד עם
זאת, קיים קושי מובנה להשוואה כזו, שכן מדובר באוכלוסיות מאוד מגוונות, ולדוגמה
במחקר עם  Gardasil שותפו רק 4% של נשים ממזרח אסיה, ואילו במחקר עם Cervarix נכללו 34% של נשים
אסייתיות מאותו איזור.

עוד גורם המקשה על השוואת יעילות 2 התכשירים קשור לעובדה שבבסיס
הניסוי עם החיסון ה-4 ערכי היה מספר כפול של נשים מודבקות עם זנים 16 ו-18
של נגיף HPV, מאשר בחיסון הדו-ערכי. 

חברת GSK יצרנית החיסון הדו ערכי הדגימה שהחיסון שפיתחה מייצר
נוגדנים לא רק נגד הזנים 16 ו-18 של  HPV, אלא אף כנגד הזנים
45, 31 ו- 52 האחראיים לכ- 10% מהגידולים בסרטן צוואר הרחם. ממצא
זה אושר במחקר phase III הידוע

כ-PATRICIA‏. יתכן שתגובה זו כנגד אנטיגנים של זני נגיף נוספים
מקורה בחומצות אמינו בקצה ה-C טרמינאלי שהוסרו בהידרוליזה על ידי אנזימים פרוטאוליטים מה שמאפשר
היצמדות של החלקיק דמוי הנגיף VLP לאנטיגנים נוספים כנגדם נוצרים נוגדנים לאחר החיסון. 

רופאי הילדים נוטים כיום להמליץ על חיסון באופן שגרתי ויזום בתחילת
שנות העשרה ולקראת התחלת הפעילות המינית. אך כיוון שאין חיסון מגן כנגד כל זני HPV העלולים לגרום לסרטן
צוואר הרחם, יש להמשיך בביצוע בדיקות סקר לסרטן צוואר הרחם בנוסח משטח PAP בקרב נערות ונשים צעירות
שחוסנו.

שאלה עקרונית ומעשית בעלת עניין, היא האם נשים מעל גיל 26 שנה שלא
חוסנו עד כה, צריכות להתחסן כנגד HPV? נראה שבעולמנו המתחדש יש עלייה בשיעור ההידבקויות ב-HPV דווקא בנשים בנות 40
ומעלה, לאור הליברליזם בחיי האישות והמתירנות המינית, נישואין מאוחרים, או כאלה
החוזרים על עצמם, ועוד סיבות שלא כאן המקום לפרטן.

אך כיוון שאחוז כמעט מוחלט של הניסויים לבדיקת יעילות החיסון המתבצעות
בנשים בקבוצת הגיל של 12-16 שנים, וזו גם הסיבה שתכשיר ה-Gardasil נרשם לשימוש עד גיל 26
שנה, אם כי מחקרים החל משנת 2011 מצביעים על כי שני סוגי החיסונים יעילים גם בנשים
מעל גיל 26. בשלב זה מקובל שהחיסון הדו-ערכי יירשם לנשים עד גיל 45 שנה, כאשר
החיסון ה-4 ערכי נרשם בשלב זה רק עד גיל 26 שנה.

ולסיום הסאגה של החיסונים כנגד HPV, כדאי להתייחס למחקר של Joura וחב' שהתפרסם בשנת 2015
ב-New
England Journal of Medicine, ובו תיאור של חיסון כנגד HPV, עם יכולת למנוע 90% מכלל התרחישים הנגרמים על ידי נגיף זה. 

הניסוי המדווח האחרון בו השתתפו למעלה מ-14,000 נשים צעירות בגילים
16-26 שנה, שחוסנו עם מה שמוגדר כ-"9 valent HPV vaccine", והוא מכוון ליצירת נוגדנים כנגד 9
זנים של HPV, האחראיים ל-85% מתרחישי
תאים קדם-סרטנים של צוואר הרחם. החיסון החדש יעיל ב-20% יותר מהתכשיר ה-4 ערכי
במניעת סרטן צוואר הרחם, יעיל ב-30% כנגד שלבים מוקדמים של סרטן צוואר הרחם, ויעיל
יותר מהכשיר ה-4 ערכי במניעת סוגי סרטן נוספים כמו קרצינומה של פי הטבעת ושל
הנרתיק. 

מאמר מערכת של כתב עת רפואי חשוב זה, מגדיר את התכשיר החדש כאבן דרך
חשובה (milestone) בהתמודדות עם נגיף HPV.  

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.