פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
למרות ש-ASCUS היא הקטגוריה השפירה ביותר במשטח Papanicilaou (להלן Pap smear), בערך 50% מממצאי ASCUS כרוכים בהדבקות HPV בסיכון גבוה (Wang וחב' ב-Virology Journal משנת 2020).
CIN (או דיספלזיה של צוואר הרחם) המופיעה באופן אופייני בצומת ה-squamocolumnar המייצגת שינוי היסוטולוגי בין האפיתל הקשקשי והגלנדולרי של צוואר הרחם, מהווה אינדיקציה להדבקות פעילות של HPV ולתהליך קדם-סרטני.
CIN מדורגת היסטולוגית מ-1 ל-3 בהסתמך על המעורבות האפיתליאלית, כאשר דרגה 3 מבטאת כצפוי את הדיסלפזיה החמורה ביותר. דרגות 1 ו-2 של CIN נוטות לעבור רגרסיה ולהתפוגג ללא טיפול (Castle וחב' ב-Obstetrics & Gynecology משנת 2009).
יחד עם זאת, הדבקות ששורדות למעלה מ 1-2 שנים , הן אלו הנוטות להתקדם ל-CIN בדרגה גבוהה יותר עד לקרצינומה (Boda וחב' ב-International Journal of Oncology משנת 2018).
בין 12-30% מהנגעים של CIN בדרגה 3, יתקדמו לקרצינומה חודרנית של צוואר הרחם (McCredie וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2010). הדבקה בעת ובעונה אחת של מספר סוגי HPV בסיכון גבוה, היא בעלת השפעה סינרגיסטית הגורמת להתפתחות סרטן פי הרחם (Trottier וחב' ב-Cancer Epidemiology & Biomarker Review משנת 200).
קרצינומה לועית-פומית ממקור של HPV, מופיעה בגילים צעירים יותר מאשר קרצינומה לועית-פומית שאינה ממקור של HPV. ראוי לציין, שגידולים סרטניים ממקור HPV מגיבים טוב יותר לטיפול מאשר גידולים שאינם ממקור HPV, והם בעלי שיעורי הישרדות גבוהים יותר (Moore ו-Mehta ב-Journal of the American Board of Family Medicine משנת 2015).
בדיקות סקר לגילוי הדבקה ב-HPV:
המטרה של בדיקות לזיהוי הדבקה ב-HPV היא לגלות נגעים קדם-סרטניים ולאפשר טיפול למניעת התקדמות הנגע לשלב של קרצינומה. קיימות מספר חלופות לסקר האמור הכוללות בדיקה היסטולוגית (משטח Pap), בחינת HPV בדרגת סיכון גבוהה, ובדיקה משולבת של שתי הבדיקות הללו.
ארגוני בריאות שונים ממליצים על בדיקות סקר לזיהוי סרטן פי הרחם (Saslow וחב' ב-CA Cancer Journal Clinics משנת 2012, Fontham וחב' באותו כתב-עת משנת 2020, ו-Huh וחב' ב-Journal of Low Genital Tract Disease משנת 2015). נפרט להלן את ההמלצות השונות לזיהוי סרטן פי הרחם:
ACS (או American Cancer Society) בהנחיות משנת 2020 ממליץ שנשים בגילים שבין 25-65 שנה תעבורנה בדיקות HPV אחת ל-5 שנים, ולנשים מעל גיל 65 אין צורך בבדיקות אלה אם אין להן היסטוריה של CIN 2 או גבוהה יותר במהלך 25 השנים הקודמות, או שהן יצאו שליליות בבדיקות ב-10 השנים האחרונות.
הנחייה משותפת של ה-ACS, האיגוד האמריקני לפתולוגיה קלינית (ASCP) והאיגוד האמריקני לפתולוגיה של פי הרחם (ASCCP) משנת 2012, היא שנשים בגיל 21-29 שנה תבצע בדיקת Pap אחת ל-3 שנים, שנשים בגיל 30-65 שנה תבצענה בדיקה משולבת אחת ל-5 שנים, אם כי ניתן גם להסתפק בבדיקה ציטולוגית אחת ל-3 שנים, ושנשים מעל גיל 65 שנה משוחררות מביצוע בדיקה, אם הבדיקה הקודמת התקבלה שלילית.
הקולג' האמריקני לגינקולוגיה ומיילדות פרסם הנחייה בשנת 2016 שנשים בגיל 21-29 שנה תבצענה בדיקה ציטולוגית בלבד אחת ל-3 שנים, ושנשים בגיל 30-65 תיבדקנה בבדיקה המשולבת אחת ל-5 שנים, או בבדיקה ציטולוגית אחת ל-3 שנים. מעל גיל 65 שנה אין צורך בביצוע בדיקה אם בדיקה קודמת התקבלה שלילית.
כוח המשימה האמריקני לרפואה מניעתית מנחה בשנת 2018 את אותן הנחיות של הקולג' האמריקני לגינקולוגיה ומיילדות. בדו"ח מעודכן של ה-ACS יש המלצה על ביצוע בדיקת סקר ראשונית בגיל 25 שנה.
להלן תמצית של מבדקי DNA של HPV (על פי Solomon חב' ב-Journal of Low Genital Tract Disease משנת 2009, Stoler וחב' ב-American Journal of Clinical Pathology משנת 2007, Ratnam וחב' ב-Journal of Clinical Microbiology משנת 2011, ו-Levi וחב' ב-Archives of Pathology & Lab Medicine משנת 2016):
א) בדיקת APTIMA היא בדיקה in vitro של אמפליפיקציה לזיהוי כמותי של mRNA של שני החלבונים E6 ו-E7 של הנגיף HPV. בעזרת בדיקה זו ניתן לזהות 14 סוגי HPV בסיכון גבוה, התוצאה המתקבלת היא "חיובית" או "שלילית", בדרגת רגישות של 97.6% ובספציפיות של 90.2%.
ב) בדיקת Cervista HPV high risk, שהיא בדיקת אמפליפיקציה של DNA, המזהה 14 סוגי HPV בסיכון גבוה, בדרגת רגישות של 89% וספציפיות של 91%.
ג) בדיקת Cobas HPV בדיקת אמפליפיקציה של DNA וכן genotyping של HPV-16 ו-HPV-18. רגישות השיטה 93.7% וספציפיות של 84.5%. מגלה 14 סוגי HPV בסיכון גבוה.
ד) בדיקת Hybrid capture II היא בדיקת DNA לזיהוי ישיר של הגנום. מגלה 13 סוגי HPV בסיכון גבוה, ברגישות של 97.5% וספציפיות של 84.3%.
ה-FDA לא נתן אישורו לבדיקות HPV בגברים, או לביצוע בדיקות אלה במרחב הלועי-פומי. כוח המשימה האמריקני למניעת מחלות, לא מצא ראיות מספיקות להמליץ בעד או נגד סקר של סרטן פומי באנשים א-תסמיניים, גישה הנתמכת על ידי האקדמיה האמריקנית של רופאי המשפחה.
רופאי השיניים שם מבצעים באופן שגרתי בדיקות ויזואליות ומִשּוּשִׁיות להערכת נגעים חשודים לקרצינומה של חלל הפה בכל מטופליהם. ביצוע בדיקת Pap אנאלית נשקל באלה המצויים בסיכון גבוה לסרטן פי הטבעת, כולל נשאי HIV והומוסקסואלים (Chin-Hong ו-Palefsky ב-Clinical Infectious Diseases משנת 2002, ו-Workowsky ו-Bolan ב-MMWR Recommendation Report משנת 2015). אלא שה-CDC לא מצא נתונים מספקים על ההיסטוריה של הדבקה אנאלית של HPV, כדי להצדיק בדיקה כזאת.
מניעה:
הגבלת מספר השותפים לקיום יחסי מין, הדחייה של קיום יחסים אלה לגיל מבוגר יותר, ושימוש בכובעונים מפחיתים את הסיכון להדבקה עם HPV. הפסקת עישון וצריכה מוגבלת של אלכוהול מומלצים אף הם להפחתת הסיכון של עקביות ההדבקה ב-HPV, והתפתחות של ממאירות שתחילתה בהדבקה בנגיף זה.
השימוש בקונדומים לגבר ולאישה כמו גם בסכרים דנטליים, עשויים להפחית את התפשטות הנגיף וצריכים להילקח בחשבון על ידי אנשים פעילים מינית.
יחד עם זאת, חיסון היא ההמלצה הראשונית למניעת ההדבקה ב-HPV (על פי Meites וחב' ב-Morbidity & Mortality Weekly Report משנת 2019).
חיסונים כנגד HPV הם מניעתיים (פרופילקטיים), ואינם יעילים לטיפול במחלה קיימת או למנוע את התקדמותה (Huh וחב' ב-Lancet משנת 2017).
חיסון נמצא יעיל בהפחתה של היארעות מחלה תולדת HPV בנשים, במניעת הופעה של יבלות גניטליות ונגעים קדם-סרטניים של צוואר הרחם (Markowitz ןחב' ב-Journal of Infectious Diseases משנת 2016, Flagg ו-Torrone ב-American Journal of Public Health משנת 2018, ו-Gargano וחב' ב-Clinical Infectious Diseases משנת 2019).
החיסון כנגד HPV יעיל ביותר כאשר הוא ניתן עוד לפני התחלת הפעילות המינית. ה-FDA אישר מתן חיסון לילדים ולמבוגרים בגיל שבין 9-45 שנה, והוועדה המייעצת לחיסונים בארה"ב ממליצה על חיסון בגיל 11-12 שנה, ללא קשר למגדר (Robinson וחב' ב-Morbidity & Mortality Weekly Report משנת 2020).
סקירת Cochrane מצאה שחיסון של נשים בגיל שבין 15-26 שנחשפו או שלא נחשפו לנגיף, הפחית את הסיכון להופעת CIN 2 או CIN 3 באופן משמעותי (Orbyn וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2018, ו-Fogleman ו-Leaman ב-American Family Physician משנת 2019).
באנשים עם מערכת חיסון תקינה שחוסנו כנגד HPV לפני גיל 15 שנה, מומלץ על שתי מנות חיסון בהפרש של 6-12 חודשים. באלה שחוסנו בגיל שבין 15 ו-26 שנה, או באלה עם מערכת חיסון מוחלשת מומלץ על מתן 3 מנות חיסון הניתנות אחת ל-3 חודשים.
חיסון כנגד HPV בטיחותי, והוריות הנגד לחיסון הן במקרים של פיתוח אלרגיה לחיסון, או הריון. ישנם שלושה חיסונים המאושרים על ידי ה-FDA, חיסון ארבע ערכי (Gardasil), חיסון דו-ערכי (Cervarix) וחיסון חד-ערכי (Gardasil 9). יחד עם זאת, רק החיסון הלא-וולנטי זמין בארה"ב לשימוש החל משנת 2017). החיסון הרקומביננטי הארבע-ערכי מגן בפני הסוגים 6, 11 ו-16 של HPV ומפחית את ההיארעות של נגעים אינטרה-אפיתליאליים של פי הרחם, הנרתיק והפות (Saslow וחב' ב-CA Cancer Journal of Clinic משנת 2007).
החיסון הרקומביננטי הדו-ערכי מגן מפני הסוגים 16 ו-18 של HPV, ומפחית את ההיארעות של נגעי פי הרחם. שני החיסונים האחרונים זמינים מחוץ לארה"ב, ונתונים מ-4 המדינות הנורדיות מצביעים על כך שהחיסון הארבע ערכי יעיל ב-100% כנגד הסוגים 16 ו-18 לתקופה של 12 שנה לאחר מתן החיסון, כאשר הנבדקים נמצאו חיוביים לנוגדנים בלמעלה מ-90% כנגד הסוגים 6, 11, 16 ו-18 לאחר 14 שנים מהחיסון (Kjaer וחב' ב-EClinicalMedicine משנת 2020).
החיסון הלא-ולנטי מגן בפני ארבעת הסוגים הקודמים, ובנוסף כנגד הסוגים 31, 33, 45, 52 ו-58. תשעה סוגים אלה אחראים ליותר מ-90% ממקרי הקרצינומה שמקורה בהדבקה ב-HPV. החיסון הלא-ולנטי מפחית את ההיארעות של נגעים בפי הרחם, בנרתיק ובפות, מפחית אדנוקרצינומה in situ וקרצינומה, מפחית נגעים בפין ויבלות אנאליות. החיסון הלא-ערכי הדגים רמה גבוהה של אימונוגניות (93-100%) (על פי Romanowski וחב' ב-Lancet משנת 2009).
ב-9 ביוני 2020, אישר ה-FDA את הוספת המניעה של סרטן הראש והצוואר הנגרם על ידי HPV כהוריה לטיפול עם החיסון הלא-כרכי כנגד HPV.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
19/09/2021
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
