מתרבות הראיות לקשר בין השמנת-יתר וסרטן. חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

ספקנים, קטני אמונה וציניקנים, שמספרם בתוכנו נמצא בקו מתמיד של עליה, מציגים לא אחת את השאלה שהפכה כבר חבוטה, ואף על פי כן היא חוזרת ונשאלת: כיצד, הם מתריסים, אנו חוקרים את מחלת הסרטן עשרות רבות של  שנים, ולומדים את מנגנוניה, ומזהים אותה יותר מוקדם מאשר בעבר, ומייצרים תרופות חדשות ומבטיחות להתמודד איתה, ולמרות כל אלה לא מתמעט מספרם של אלה המתים במחלה? כמו בכל הכללה אחרת, גם הכללה זו שבבסיס השאלה האחרונה, אינה משקפת את כל האמת.

אם אנו עוקבים אחר מגמות תמותה מסוגי מחלות הסרטן השונות במרוצת 30 השנים האחרונות, יש סוגי סרטן שמגמת התמותה בהם אף ירדה משמעותית, אם כי יש להודות על כך שאולי במפתיע יש סוגי סרטן שמגמת התמותה בהן אכן נמצאת בקו עליה החל משנות ה-70. כך לדוגמה, התמותה מסרטן האשכים ירדה משמעותית במדינות העולם המערבי, כמו גם התמותה מלימפומה מסוג Hodgkin, סרטן הרחם, ובמידה פחותה יותר ירדה התמותה במרוצת 30 השנים האחרונות מסרטן שלפוחית השתן, בלוטת התריס והשחלה.

אך יש סוגי סרטן אחרים בהן המגמה אינה מעודדת כלל ועיקר, וניתן לכאורה לראות באלה כישלונות צורבים של מדע הרפואה וחקר הסרטן. אלה מחלות הסרטן, שלמרות כל הידע שנרכש, מפילות חללים כיום יותר מאשר לפני 30 שנה: סרטני המוח, הוושט, הכליות, הערמונית, הכבד, מיאלומה נפוצה (multiple myeloma), סרטן העור מסוג מלאנומה, וסרטן ריאות (בנשים).

כעת, כאשר הגדרנו באופן מדויק יותר את סוגי הסרטן בהם "נכשלנו", נוכל להתפנות לניסיון לתרץ "כישלון" זה. תשובות לשאלות כה כבירות וחובקות עולם, על הסיבה להתגברות תמותה ממחלת סרטן זו או אחרת, נתקשה לתת במסגרת זו. ייתכן שרק בכמה מקרים נוכל להציע הסבר שנראה הגיוני, אם כי כבר נוכחנו לדעת לא אחת שבתחום הבנת המְכוֹנָה של גוף האדם, לא תמיד חופף ההיגיון שלנו את הגיונם הביולוגי האמיתי של הדברים.

כך למשל, הניסיון לתרץ את העלייה בשכיחות סרטן העור בהתהוות החור באוזון, ובחשיפה הישירה יותר לקרינת השמש המסוכנת, נשמע הגיוני אם כי בהחלט אינו ברור לחלוטין. ובדומה לכך, העלייה המאוד בולטת בתחלואה ובתמותה מסרטן הריאות בנשים המערביות, יכולה להיות מיוחסת באופן מובהק כמעט, להתרבות היחסית של נשים מעשנות ולצורת עישון אגרסיבי יותר בקרב נשים צעירות, אלא אם כן יתברר שהסיבה האמיתית היא אחרת.

ויש עוד עובדות גלובאליות, דמוגרפיות ותרבותיות, סוציולוגיות ואופנתיות, שהתרחשו בעולמנו ב-30 השנים האחרונות, שלפחות לשתיים מתוכן ניתן אולי לייחס את העלייה בתמותה בסוגי סרטן אלה ואחרים.

א. תוחלת החיים עולה ללא הרף, לפחות בארצות המערב המתועשות, ולכך יש ודאי משקל ומשמעות בהערכת העלייה בתמותה מסוגי סרטן מסוימים, אם כי אין בה להסביר את פשר הירידה בתמותה מסוגי סרטן אחרים. ידוע, שסיכויינו לחלות בסרטן עולים משמעותית עם הגיל, ועל כן ככל שאנו חיים יותר שנים, כך נִלקֶה יותר בסרטן, כמו גם במחלות לב, ומפגעים קטלניים אחרים. אך כאמור, אין העלייה המתמשכת  בתוחלת החיים יכולה לתרץ ירידה בתמותה מסוגי סרטן מסוימים החל משנות ה-70. 

ב. השמנת היתר עד כדי שׂמֶן (obesity), היא לבטח אחת התופעות הבולטות (תרתי משמע) בתרבות האנושית המודרנית, וכבר ייחסו לה משמעות שלילית במגיפת סוכרתtype 2  בעולם, בעלייה בתופעת יתר לחץ הדם, וכמובן בתופעת הדיסליפידמיה. ההשפעות המטבוליות השליליות של עודף רקמת שומן בגוף על התפתחות טרשת עורקים מחלות לב ושבץ מוחי המביאות למוות טרם-עת, השפעות מוכחות הן ונחלת הכול. לעומת זאת, הקשר בין שומן עודף וסרטן, פחות ידוע וברור.                                          

אכן, ביסוס קשר אפשרי בין עודף שומן בגוף לבין התהוות תהליך סרטני, היא משימה כבדה שמטבע הדברים מתבססת על שני נתונים

א. נתונים אפידמיולוגיים המאששים לכאורה קשר זה, בראיות מוצקות על התרחשות רבה יותר של מחלות סרטן למיניהן באנשים שמנים יותר; ב. פענוח מנגנונים ביוכימיים-פיסיולוגיים המחברים בין שומן עודף בגוף להתרחשות תהליך סרטני.

בשנת 2002 מינתה הסוכנות הבינלאומית לחקר הסרטן (IARC) צוות מומחים כדי להעריך האם קיים אמנם קשר בין עודף-משקל וסרטן. מסקנות צוות זה הצביעו על כך שסוגים אחדים של סרטן המעי הגס, סרטן השד בנשים שבגיל חידלון הווסת, סרטן רירית הרחם (endometrium), סרטן הכליות, ואדנוקרצינומה של הושט, ניתן היה להמעיט על ידי שמירה על משקל נאות.

מאז דו"ח זה של IARC, מחקרים תצפיתיים רבים הצביעו על כך שיותר סוגי סרטן נכרכים בהשמנת-יתר ממה שצפו במקור, והתווספו לרשימה סרטן הצומת קיבה-ושט (gasric cardia), סרטן שלפוחית השתן, סרטן הכבד, סרטן בלוטת הלבלב, סרטנים של המערכת ההמאטולוגית, וסרטן מתקדם של הערמונית.

ממש בימים אלה של דצמבר 2007 מתווסף נדבך חשוב נוסף למסכת הראיות הקושרות obesity להתגברות מקרי סרטן לסוגיהם. אנשי היחידה לאפידמיולוגיה של הסרטן באוניברסיטת אוקספורד בבריטניה, פרסמו דו"ח רחב שהתבסס על מחקר פרוספקטיבי שנערך בקרב 1.2 מיליון נשים בריטיות בנות 50 עד 64 שנה, שצורפו בין השנים 1996 עד 2001 לסקר ומעקב שנמשך בממוצע 5.4 שנים בכל הקשור להתרחשות מקרי סרטן, ונמשך בממוצע 7.0 שנים בכל הקשור לתמותה מסרטן.

כוונת מחקר זה, שכותרתו Million Women Study, הייתה לבחון קשר בין מסת הגוף BMI)) לבין חולי ומוות מסרטן בנשים בריטיות ש-34% מתוכן נחשבות לבעלות עודף-משקל (BMI גדול מ-25.0), ואילו 23% מהן נחשבות שמנות ממש-obese-(BMI מעל 30.0). מחקר גדול ממדים זה בחן את התרחשותם של 17 סוגים שונים של סרטן ביחס ל-BMI, תוך התאמה לגיל הנשים, לאזור הגיאוגרפי של מגוריהן, למעמדן הסוציאלי ומצבן הכלכלי, מספר הלידות שעבו וגילן בעת הלידה הראשונה, עישון, צריכת אלכוהול, פעילות גופנית, פרק הזמן שחלף מאז חידלון הווסת, והאם צרכו הורמונים חלופיים בהיכנסן לשלב זה של חייהן.

תוצאות מחקר בריטי זה מצביעות באופן מובהק על כך שעליה במדד BMI, כרוכה בהתגברות הסכנה לחולי מסרטן ב-10 מתוך 17 סוגי הסרטן שנסקרו. מחקר זה מצביע על כך ש-5% מכלל סוגי סרטן אלה המתרחשים בנשים הבריטיות בגיל חידלון הווסת (menopause), ניתן לייחסן להשמנת-יתר או לשׂמֶן של ממש, ומדובר ב-6,000 מקרי סרטן מדי שנה. שני סוגי הסרטן בהם מדד מסת הגוף (BMI) הוא גורם הסיכון המשמעותי ביותר בהשוואה לאחרים, הם סרטן רירית הרחם ואדנוקרצינומה של הוושט, כאשר בשני סוגי הסרטן האחרונים יותר מ-50% ממקרי הסרטן בנשים במנופאוזה, ניתן ליחס לעודף המשקל. נתון משמעותי ביותר!

התוצאות הפרטניות של מחקר זה מדגימות באופן מוחשי יותר את שנאמר למעלה: במשך 5-7 שנות המעקב אחר אותן 1.2 מיליון נשים בריטיות, התגלו בהן 45,037 מקרי סרטן, ו-17,203 מהנשים נפטרו מהמחלה. BMI מוגבר היה כרוך בסיכון יחסי של 2.89 לחלות בסרטן רירית הרחם (כלומר הסיכון היה כמעט גדול פי שלושה!), ואילו הסיכון לחלות באדנוקרצינומה של הוושט בגין BMI מוגבר היה גדול פי-2.38. סוגי סרטן אחרים הושפעו מ-BMI מוגבר באופן מתון יותר: סרטן המעי הגס התגבר דווקא בנשים עם משקל עודף בגיל לפני חידלון הווסת פי 1.61; סרטן השד הופיע בנשים עם BMI מוגבר שחדל ויסתן פי-1.61; הסיכון לסרטן כליות עלה פי-1.53; הסיכון ללויקמיה גדל פי-1.50; שיעור multiple myeloma עלה פי-1.31; הסיכון לסרטן הלבלב גדל פי-1.24; לימפומה מסוג non-Hodgkin עלתה  ב-1.17; סרטן השחלות הושפע מ-BMI מוגבר בעליה קלה של 1.14. בסך הכול הממוצע הכללי של השפעת BMI מוגבר בכל 17 סוגי הסרטן שנסקרו במחקר זה הראה עליה של 1.12, כלומר עלייה נכבדת של 12% בתחלואה בסרטן בהשפעת עודף משקל עד כדי שׂמֶן. באופן כללי, ההשפעה של BMI מוגבר באותם סוגי סרטן על התמותה מסרטן, הייתה דומה להשפעת עודף משקל על עצם החולי במחלה זו.

ממצאים אלה של מחקר מיליון הנשים הבריטיות נמצא בהתאמה טובה עם נתונים שהצטברו ממחקרים דומים לגבי הקשר בין השמנת-יתר להתגברות מקרי סרטן מסוימים. ראוי להתעכב על העלייה בסיכון לסרטן הלבלב במקרים של BMI מוגבר, שבמחקרים שונים מסתכמת בין 50 ל-100%. יחד עם זאת, ראוי לציין שהסיכון המוגבר לסרטן הלבלב מתחיל להתבטא רק באנשים שמנים של ממש, עם BMI מעל 30.0.

כנראה שהסיבה להתגברות הסיכון לסרטן הלבלב קשורה במצב של היפר-אינסולינמיה ואי תגובת תאי הגוף לפעולת אנזים זה באנשים מאוד שמנים כחלק מנטייתם לפתח סוכרת type 2. מחקר שהתפרסם בשנת 2005 ב-JAMA הראה שאנשים עם עמידוּת (או חוסר תגובה לאינסולין) שנמצאים ברביעון העליון מבחינת ריכוזי גלוקוזה ואינסולין, סיכוייהם ללקות בסרטן הלבלב גדולים פי-2.2 מאלה שרמות הסוכר והאינסולין שלהם מציבים אותם ברביעון התחתון.

מעניין לציין שמחקר מיליון הנשים הבריטיות המצוטט לא מצא קשר בין BMI מוגבר לבין סרטן המעי הגס בנשים בגיל המתקדם יותר שבתחום המֶנופאוזה, לעומת נשים צעירות יותר מגיל חידלון הווסת. ראוי בהקשר זה לציין שמחקרים רבים באוכלוסיות שונות אכן מוצאים קשר הדוק יותר בין obesity להתרחשות סרטן המעי הגס בגברים, יותר מאשר בנשים. אחת ההשערות היא, שגברים בהם השמנת היתר היא בּטנית-אבדומינלית, או מה שנהוג לכנות central adiposity או apple shape, יותר מאשר בנשים, בהן עודף המשמנים הוא יותר באזור הירך מה שמכניםhip adiposity  או pear shape. אמנם, מספר מחקרים שהופיעו החל משנת 2003 מעידים על כך שהמדד של היקף המותניים (waist circumference) הוא מדד טוב יותר מאשר מדד ה-BMI כדי להסיק ממנו לגבי הסיכון לחלות בסרטן המעי הגס, בנשים ובגברים.

ייתכן שהמחקר המרשים ביותר בהקשר זה התפרסם ב- Gastroenterology בשנת 2006 על ידי קבוצת אפידמיולוגים בגרמניה, שבחנה 368,277 נשים וגברים מ-9 מדינות באירופה שגויסו למחקר תוך שהם היו בריאים בתחילת המעקב.

במשך 6.1 שנים של מעקב התגלו במדגם גדול זה, 984 מקרים של סרטן המעי הגס וכן 586 מקרים של סרטן פי הטבעת.

משקל הגוף וכן מדד BMI עמדו ביחס ישר ומובהק סטטיסטית עם התרחשות סרטן המעי הגס בגברים אך לא בנשים. גברים שמדד ה-BMI  שלהם דירג אותם בחמישון (quintile) העליון, היו בסיכון הגבוה ב-55% ללקות בסרטן המעי הגס מאשר גברים שה-BMI  שלהם דירג אותם בחמישון התחתון.

אם לעומת זאת התייחסו לשני מדדים אנתרופומטריים אחרים דוגמת היקף המותניים, או היחס בין היקף המותניים להיקף הירכיים, כמדדים שמנת יתר במקום BMI, נמצאה מובהקוּת שווה בין סיכונם של גברים ונשים שמנים ללקות בסרטן המעי הגס.

במקרה של היקף מותניים מוגבר הסיכון של גבר בחמישון העליון ללקות בסרטן המעי הגס היה ב-39% גבוה יותר מגבר המדורג בחמישון התחתון. בנשים עם היקף מותניים גדול הסיכון ללקות בסרטן המעי הגס היה ב-48% גבוה מזה של נשים "צרות מותניים".

אם השתמשו במדד האחר של יחס בין היקף מותניים לירכיים (WHR או waist to hip ratio), הרי הסיכון של גברים ונשים "עבי מותן" לחלות בסרטן המעי הגס היה זהה לחלוטין: עליה ב-51% בגברים, וב-52% בנשים.

נראה שלעתים חשוב להגדיר מהו המדד בו משתמשים להגדרת השמנה: BMI או היקף המותניים.

במאמר ההמשך נדון במנגנונים המוצעים להסבר הקשר ההולך ומתברר בין עודף שומן וסוגי סרטן אחדים.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע