מתרבות הראיות לקשר בין השמנת-יתר וסרטן. חלק ב`.

מתרבות הראיות לקשר שאינו סמוי כלל בין השמנת-יתר וסרטן

חלק ב',    לחץ כאן לקריאת חלק א'

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.   

בחלק א' של מאמר זה הדגשנו את הקשר האפידמיולוגי ההולך ומתברר בין השמנת-יתר (BMI מעל 25.0) ואף יותר מכך שׂמֶן של ממש (obesity,BMI  מעל מ-30.0), לבין התרחשות סוגי סרטן אחדים.

עשרות רבות של שנים, נהגו לייחס את התופעה הסרטנית לשלושה גורמים מרכזיים: חשיפה לחומרים כימיים מסרטנים (קרצינוגנים כגוןBenzpyren  בסיגריות), חשיפה לנגיפים מסרטנים (polyoma , Human papiloma virus ורבים אחרים) או חשיפה לקרינה מְיֲנֶנֶת, רדיואקטיבית או אחרת המגיעה אף מקרני השמש.

עיקר הראיות המעבדתיות למעורבות של שלושת האחרונים כגורמי-סיכון להפיכתם של תאים בריאים לסרטניים, היו ישירות בהחלט: ניתן לחשוף תאים הגדלים מחוץ לגוף בתרבית, לריכוזים שונים של חומרים כימיים, או להדביקם בנגיפים החשודים כמסרטנים, או להקרין את התאים בקרינות שונות ובעוצמות שונות, ולהדגים כיצד תאים מטופלים אלה עוברים התמרה סרטנית (malignant transformation).

שלושת הגורמים האמורים, הם לכאורה גורמי סיכון חיצוניים שהגוף נחשף להם. אך מה לגבי גורמי סיכון פנימיים, ההולכים ונוצרים או נבנים בתוך הגוף פנימה? אין בהכרח הכוונה לגורמי סיכון גנטיים הקובעים את הסיכון שלנו לפתח מחלה סרטנית זו או אחרת.

אין ספק שאם מתברר שבאִישה מסוימת אמנם קיימת מוטציה ספציפית בגנים דוגמת BRCA1 או BRCA2 יגדלו סיכוניה ללקות בסרטן השד, וכך מוטציות בגנים אחרים המגבירים את התרחשות סוגי סרטן שונים בשני המינים.

המארג הגנטי שלנו, ופגימות בגֶנוֹם על שלל הגנים הצרורים ב-46 כרומוזומים של תאי הגוף, קובעים את גוֹבהֵנוּ, כישרונותינו, יְפי תארֵנוּ, דרגת בריאותנו ו….את הנטייה שלנו לחלות בסרטן בשלב זה או אחר של החיים.

אך מה לגבי השפעת עודף רקמת שומן על התהוות התהליך הסרטני? כיצד מוכיחים באופן ישיר שאלה מאיתנו בעלי פימה וכרס, וחזות עגלגלה אם לא למעלה מכך, מגבירים בלא דעת את סיכוייהם ללקות בסרטן ביום מן הימים? זו סוגיה כבירה במשמעותה, כיון שהיא נוגעת לעובדה ההולכת ומתבררת בעולמנו מעל לכל ספק: אנו הולכים ומשמינים. באוכלוסייה האמריקנית שעל פיה נושק כל דבר בתחום הרפואה, למעלה מ-2/3 המבוגרים שם שמנים או בעלי עודף-משקל, ולמעלה מ-300 מיליון מבוגרים בעולם כולו נחשבים שמנים.

החל משנות ה-70 החלו מצטברות ראיות מסקרים אפידמיולוגיים על כך שעודף שומן תורם להגברת התרחשות או תמותה מסוגי סרטן מסוימים כגון סרטן המעי הגס, סרטן השד בנשים שחדל ויסתן (postmenopausal), סרטן רירית הרחם (אנדומטריום), סרטן תאי הכליה, אדנוקרצינומה של הוושט, סרטן הלבלב, סרטן הכבד, סרטן שלפוחית השתן והסרטן המתרחש בצומת של הושט והקיבה (gastric cardia).

מחקר השוואתי רחב-ממדים שהתפרסם בשנת 2003 ב-New England Journal of Medicine פרי עבודת צוות גדול בראשות שני האפידמיולוגים המאוד מוערכים Michael Thun ו-Euginia Calle, העריך ש-15 עד 20% מכלל מקרי המוות מסרטן בארה"ב, ניתן לייחס אותם להשמנת-יתר או לשׂמֶן של ממש. מעניין, שמחקר מיליון הנשים הבריטיות שהתפרסם בדצמבר 2007 ב-British Medical Journal ואשר עליו התעכבנו בחלק א' של המאמר, הגיע למסקנות דומות ביותר לגבי התרחשות עודפת של אותם סוגי סרטן בנשים בריטיות שמנות, כפי שהתפרסם במאמר המצוטט משנת 2003 לגבי כלל האוכלוסייה בארה"ב. 

אך מעבר לנתונים האפידמיולוגיים, הנראים משכנעים מבחינת המוּבהקוּת הסטטיסטית, בביולוגיה וברפואה בפרט, מעבר לקשר הנסיבתי אנו תרים אחר הקשר הישיר, המנגנוני, הכורך עודף משקל ושומן עם התהליך הסרטני.

רקמת שומן (adipose tissue) מהווה רקמה אנדוקרינית ומטבולית פעילה, ולכן יש לה השפעה על רקמות אחרות בגוף. יתרה מכך, בתגובה לאיתותים אנדוקריניים או מטבוליים מרקמות אחרות, ואף רחוקות, רקמת השומן מגיבה על ידי הגברת או הפחתת שחרור חומצות שומן חופשיות, שכן חומצות שומן מהוות בהתפרקותן מקור אנרגיה חשוב לתאי שריר ולרקמות אחרות.

רקמת שומן חשובה גם בוויסות של מאזן האנרגיה וחילוף החומרים של שומנים דרך שחרורם של הורמונים פפטידיים כמו leptin, וכן adiponectin ו-resistin וכן TNF-α או tumor necrosis factor-α.

במצבים של השמנת-יתר מופרזת ((obesity, רקמת שומן מפרישה יותר חומצות שומן חופשיות, resistin ו-TNF-α, אך פחות adiponectin, מה שגורם תופעה של עמידוּת או תנגודת לאינסולין (insulin resistance), מצב מטבולי המתאפיין על ידי תגובה מופחתת של רקמות כמו שריר, כבד ושומן לפעולת אינסולין, מה שבמביא בתגובה למצב של היפר-אינסולינמיה.

הבה נתעכב מעט על תופעה אחרונה זו שמדברים בה נכבדות בשנים האחרונות גם כחלק מהתסמונת המטבולית. כשמשתחררות יותר חומצות שומן חופשיות, בעיקר ממאגרי השומן התוך-בטניים, הם גורמות לכך שרקמות כמו כבד ושריר ואחרות, תקלוטנה באופן מוגבר את חומצות השומן הללו ותאגורנה אותן, ותשתמשנה בהן על ידי תהליך חמצון המתבצע במיטוכונדריה של התאים, והידוע כ-β oxidation, ליצירת אנרגיה. כתוצאה ממצב זה, פוחת כושרן של הרקמות הללו לקלוט, לאגור ולנצל גלוקוזה להפקת אנרגיה. אך כאמור, התגובה המופחתת להשפעת אינסולין לקליטת הסוכר גלוקוזה בתאים, נגרמת גם על ידי הפרשתם המוגברת של resistin ו-TNF-α, והפחתת ההפרשה של adiponectin על ידי רקמת השומן.

העמידות או התנגודת לאינסולין, כמו עודף האינסולין בדם הנוצר כתוצאה מפעילות-יתר של בלוטת הלבלב בייצור אינסולין, בניסיון להגביר את קליטת הגלוקוזה על ידי התאים ה"סרבניים", כל אלה משרים בכבד יצירה מופחתת של שני חלבונים: IGFBP1 ו-IGFBP2. שני חלבונים אלה הם למעשה insulin-like growth factor binding proteins , כלומר חלבונים הקושרים את גורם הגדילה דמוי-אינסולין-1 או IGF-1, וכיוון שרמתם בדם יורדת כך עולה בדם רמת IGF-1 החופשי.

כיוון שגם ההורמון אינסולין וגם ההורמון דמוי-אינסולין IGF-1, מוגברים בדם, הם נקשרים באופן ניכר יותר לקולטניהם (IR ו-IGF1R) הנמצאים על פני תאים שונים, וביניהם גם תאים סרטניים, וכך יתגבר קצב החלוקות של התאים הסרטניים.

מחקרים אחדים כבר בשנות ה-90 כרכו עליה כרונית ברמות אינסולין בדם עם התרחשות סרטן המעי הגס, סרטן השד, סרטן בלוטת הלבלב וסרטן רירית הרחם. חוקרים אלה העלו את האפשרות שאינסולין מוגבר כשלעצמו יכול להקשר אל קולטנים ספציפיים על פני תאי קדם-סרטניים, אך יכול גם לזרז את הסינתזה של גורם הגדילה דמוי-אינסולין IGF-1, שהוא פפטיד בעל 70 חומצות אמיניות הדומה במבנהו לאינסולין. IGF-1 נקשר כאמור לקולטנים שלו, אך גם לקולטנים לאינסולין, ושולח איתות אל תוך התא כשאר הוא נחשב לאחד המשפעלים הפעילים ביותר של מערכת האיתותים התוך-תאיים AKT, המעודדת סינתזת DNA, התחלקות ושגשוג תאים, ומעכבת באופן חזק את תהליך מות התאים המְתוּכנָת, אפופטוזיס.  

בנוסף, אינסולין משפיע על הסינתזה והזמינוּת של הורמוני המין הזכריים והנקביים, כולל אנדרוגנים, פרוגסטרון ואסטרוגנים. רקמת שומן מייצרת את האנזים aromatase  וכן את האנזים 17β-HSD או 17β-hydroxysteroid dehydrogenase. כלומר, באנשים שמנים פעולת האנזים ארומטאזה מביאה להיפוך מוגבר של אנדרוגנים כגון Δ4A  או Δ4-androstenedione וטסטוסטרון, לאסטרוגנים estrone (E1) ו-estradiol  E2) ), בהתאמה.

האנזים17β-HSD  הופך את ההורמונים הפחות פעילים ביולוגית Δ4A ו-E1, להורמונים הפעילים יותר טסטוסטרון ו-E2, בהתאמה. במקביל, השמנת-יתר גורמת להיפר-אינסולינמיה המביאה להפחתה ברמת הסינתזה בכבד של החלבוןSHBG  או sex hormone-binding globulin.

ההשפעה המשולבת של יצירה מוגברת של estrone ושל טסטוסטרון, ורמות מופחתות של SHBG, גורמים לזְמינוּת גדולה יותר של שני ההורמונים האחרונים, שיכולים לחדור לתאי המטרה בהם הם נקשרים לקולטנים שלהם. אם רקמת המטרה היא רקמת השד או רירית הרחם, יגרמו הורמונים אלה לשגשוג תאים ויעכבו את תהליך האפופטוזיס. שינויים הורמונאליים אלה בגין השמנת-יתר בנשים, מעלים כאמור את הסיכון של סרטן השד בנשים בגיל המנופאוזה, ואת הסיכון לסרטן רירית הרחם בכל טווחי הגילים.

ביחס לסרטן השד, מחקרים פרוספקטיביים הדגימו עלייה של בערך פי-2 בשכיחותו בנשים בגיל המנופאוזה, הנמצאות בחמישון העליון מבחינת יצירת סטרואידי-מין בהשוואה לנשים הנמצאות בחמישון התחתון בקטגוריה זו. יתרה מכך, הסיכון לסרטן השד, עומד ביחס הפוך לרמתו בדם של החלבון הקושר הורמוני מין –SHBG, וממילא עומד ביחס ישר לרמת ההורמון oestradiol זמין, שאינו קשור ל-SHBG.

אך יש נתונים מרתקים נוספים הנובעים מאותם מחקרים פרוספקטיביים: מדד ה-BMI קשור חזק יותר לסכנת לסרטן השד, בנשים במנופאוזה שמעולם לא טופלו בהורמונים אסטרוגניים משלימים, בהשוואה לנשים שכן טופלו. אפשרות אחת להסביר את הנתון האחרון, היא שרק בקרב נשים בהן רמות האסטרוגנים נמוכות בעקבות הגיען לגיל חידלון הווסת, ואשר לא קבלו טיפול אסטרוגני משלים, השמנה מוליכה להגברת הסיכון לסרטן השד. זאת ועוד, התמותה מסרטן השד גבוהה יותר בקרב נשים כבדות משקל עם סרטן שד, מאשר בנשים רזות יותר. אמנם נמצא שהקשר בין BMI מוגבר ופרוגנוזה גרועה יותר, בולט יותר בקרב נשים שתאי סרטן השד שלהן הוא מכילים קולטנים (רצפטורים) לאסטרוגנים.    

ומה באשר לסרטן רירית הרחם? מחקרים אחדים דיווחו על הגברת הסיכון לסרטן זה בקרב נשים בכל קבוצות הגיל, שהמשותף לכולן רמות נמוכות בפלזמה של SHBG, ולכן רמות Δ4A וטסטוסטרון החופשיות והפעילות היו גבוהות. בקרב נשים לאחר גיל חידלון הווסת בלבד, הסיכון לסרטן רירית הרחם עמד ביחס ישיר לרמות ה-oestrone וה-oestradiol, כאשר רמת סיכון זו הייתה גבוהה פי-5 באלו בחמישון העליון מבחינת רמת ה-oestradiol. בנשים צעירות מתחת גיל המנופאוזה, הסיכון לסרטן רירית הרחם גדל באלו עם רמה כרונית מוגברת של אינסולין, בהן גם יש חסר של פרוגסטרון. עובדה זו מתיישבת עם הנתון של התגברות סרטן רירית הרחם בנשים במנופאוזה הנוטלות טיפול משלים של אסטרוגנים. נראה שסרטן רירית הרחם, מתרחש ביתר שאת בגין ההשפעה המיטוגנית (הגברת חלוקת התאים) של אסטרוגנים, כאשר אלה אינם מנוטרלים על ידי רמה מספקת של פרוגסטרון.

בקרב גברים, ההנחה היא שהתרחשות סרטן הערמונית, אף היא קשורה למטבוליזם של הורמונים, כגון יצירת אנדרוגנים. יחד עם זאת, עודף משקל אינו מצטייר כגורם מרכזי האחראי לסרטן הערמונית, פרט אולי להשפעתו של עודף משקל על מחלה מתקדמת של הערמונית, ואין כנראה השפעה לעודף משקל על רמות של טסטוסטרון פעיל, או של אנדרוגנים אחרים.      

מחקרים על תאים מחוף לגוף בתרבית (in vitro) הוכיחו שאינסולין כמו גם IGF-1, בריכוזים גבוהים, יכולים לעודד התרבותם של תאי סרטן. לדוגמה, חיות סוכרתיות כתוצאה מחסר אינסולין, המטופלות באינסולין בריכוזים גבוהים עלולות לפתח גידולים סרטניים. בדומה, הדגימו בחיות בהן הביאו לפגיעה בקולטנים ל-IGF-1, או שהורידו בהן את רמתIGF-1  ברקמות, הייתה ירידה ביצירת שאתות.

ישנן  ראיות אפידמיולוגיות טובות לכך שמצב כרוני של היפר-אינסולינמיה מגדיל את הסכנה של תהליך סרטני. במצב של סוכרת type 2, המאופיין בדרך כלל על ידי עמידות לאינסולין, והפרשת אינסולין מוגברת מבלוטת הלבלב, יש סיכון מוגבר לסרטני המעי הגס, הכליה, והלבלב עצמו. בדומה, מחקר בשלוש אוכלוסיות בניו-יורק, צפון שוודיה ומילאנו, מראה גם כן יחס ישיר בין סיכון להתרחשות סרטן רירית הרחם (endometrium), לבין הרמות בדם של C-peptide, שהוא מדד להפרשת אינסולין מהלבלב. מחקר זה הוא למעשה הראשון המראה יחס הפוך בין רמת הסרטן האמור בנשים, לבין הרמות בדם של שני החלבונים-IGFBP-1 ו-IGFBP-2, קושרי IGF-1, וממילא מפחיתים את הכמות הזמינה של גורם הגדילה דמוי אינסולין.

הגירוי המרכזי לסינתזה של IGF-1 בכבד, המהווה מקור של למעלה מ-80% מכלל גורם גדילה זה בדם, הוא דווקא הורמון הגדילה GH או growth hormone. באנשים עם סוכרת type 2, בהם רמות אינסולין גבוהות וכן גבוהות בכבד רמות הקולטן של הורמון הגדילה, נוצרות רמות גבוהות של IGF-1. באופן פרדוקסאלי, אנשים שמנים במיוחד, הם אלה עם רמות נמוכות של IGF-1 בדם בהשוואה לאנשים במשקל נורמאלי,  ומחקרים גדולים הראו לאחרונה שרמות IGF-1 גבוהות ביותר דווקא באנשים עם BMI בסביבות 24-27, ורמות נמוכות בגברים ובנשים שערכי BMI שלהם נמוכים יותר או גבוהים יותר.

סקרים אפידמיולוגיים מצביעים על קשר בין רמות מוגברות של IGF-1 בסרום, להגברת הסיכון לסרטן שד בנשים צעירות יחסית, לפני גיל חידלון הווסת, כמו גם סרטן הערמונית, והמעי הגס. יחד עם זאת, פרט לסרטן המעי הגס, אין כנראה מִתאָם בין רמות IGF-1 בדם, לבין דרגת השמנת היתר כפי שהיא באה לביטוי במדד BMI.

כך או אחרת, האצבע המאשימה המצביעה על השמנת-יתר או שׂמֶן של ממש, כמשמעותיים בהתרחשות התופעה הסרטנית, לפחות בסוגי סרטן מסוימים, נראית נחושה עתה יותר מאשר אי-פעם.

העולם הולך ומשמין, ואין בתופעה גלובאלית זו כדי לעודד, הן בהיבט האסתטי והן במשמעות הבריאותית. כלי-דם אינם נהנים מהשמנת-יתר, וזו כבר עובדת יסוד שאינה ניתנת לערעור ברפואה. אך אם עודף מרבצי שומן בגופנו אף מסייעים לתהליך הסרטני, זו ממש תוספת חטא על פשע.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע