משולחנו של איש המעבדה הקלינית: כיצד מפרשים תוצאות בדיקות לרמת ברזל בדם? חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אישה בת 63 שנה מבקרת את רופא המשפחה עם סיפור של 3 חודשים של עייפות
וכאבי מפרקים.
בהיסטוריה הרפואית שלה אין אירועים יוצאי דופן, והיא מדווחת שאינה מוטרדת בעת
האחרונה מכל עקה שהיא, מזיהומים כלשהם, או מאיבוד משקל.
לא נמצאו אצלה בבדיקה כל חריגות קליניות. תוצאות מדידת רמת קראטינין, המוגלובין,
ואלקטרוליטים (נתרן ואשלגן), אנזימי כבד, גלוקוז, סמני דלקת ובדיקות לתפקודי בלוטת
התריס, התקבלו בתחומי הנורמה.
בדיקות פריטין, ברזל, טרנספרין, ודרגת ריוויון של טרנספרין של גברת זו מתבקשות
לביצוע. הדברים הבאים דנים במקרים בהם בדיקות פריטין וברזל עשויות לסייע, וכיצד
ניתן למנוע אי הבנות או משגים באינטרפרטציה של תוצאות 2 מדדים אלה.

הרופא במקרה זה ביקש בדיקות ברזל, על מנת לברר את האפשרות הצפה (overload) של ברזל ולבחון אפשרות של המוכרומטוזיס, שהוא תרחיש של הפרעה
במטבוליזם של ברזל, הגורם להצטברות עודף ברזל ברקמות שונות ועלול להתבטא בשחמת
הכבד, בקרדימיופתיה כתוצאה מהצטברות ברזל בשריר הלב, לדלקת מפרקים, ואף לסוכרת.
המוכרומטוזיס יכול לנבוע מסיבה גנטית, או מסיבות משניות כגון עודף ברזל במזון,
פורפיריה, מחלת כבד כרונית, או תלסמיה.
בדיקות ברזל מתבקשות בשגרה הקלינית לחקור אפשרות של חסר ברזל, או לנטר את התגובה
של טיפול בתרחישים הבאים: עייפות, חולשה, או כאבי מפרקים כלליים, שחמת הכבד,
קרדיומיופתיה או בעיות בתפקוד המיני. בדיקות ברזל אמורות לסייע בבירור אפשרות של
מצבים של טוקסיות מעודף ברזל.

בדיקות ברזל אמורות לסייע בבירור מצבי חסר ברזל, העלולים להתבטא ברמת
המוגלובין נמוכה, בתסמינים של אנמיה כמו ישנוניות, קוצר נשימה, חיוורון, כאבי ראש,
פלפיטציות (שהן תחושה סובייקטיבית של פעימות לב חזקות במיוחד, מהירות או לא סדירות),
פצעונים בזוויות הפה, גלוסיטיס אטרופית המתאפיינת בירידה ואף היעלמותם של
הגבשושיות ודילול של רירית הלשון.
בדיקות ברזל מתבקשות כאשר יש חשש לאיבוד דם בצואה, או בנשים בגיל חידלון הווסת
כאשר יש חשד לכיב בדרכי המעי, במקרים של דימום וסתי מוגבר (מֶנוֹרַגְיָה), במקרים
של חשש לספיגה לקויה של ברזל כתוצאה משלשולים ממושכים או מחלת צליאק, אנמיה
בהיריון, פיגור גדילה בילדים.

הבדיקות הקונבנציונאליות של סטאטוס הברזל בנסיוב כוללות רמת פריטין,
ברזל, טרנספרין, TIBC או total iron binding capacity המבטאת את יכולת החלבון טרנספרין לקשור ברזל, והוא מהווה למעשה
מדד בלתי ישיר לרמות הטרנספרין, וכן בדיקת הריוויון של טרנספרין (of transferrin saturation %), המתקבלת על ידי חלוקת רמת הברזל
בדם בערך TIBC כאשר הערך המתקבל מוכפל ב-100, ואמנם מעבדות
קליניות מדווחות כיום יחד את ערכי שלושת המדדים האמורים.
במצב של חסר ברזל, בו רמת ה-TIBC גבוהה, יתקבל ערך נמוך של
דרגת ריוויון של טרנספרין. ערכים נמוכים של דרגת ריוויון של טרנספרין מתקבלים גם
בנשים הרות או במצבי מחלה כרונית. לעומת זאת, דרגת ריוויון גבוהה של טרנספרין
אופיינית למצב עודף ברזל, והוא מדד רגיש לתרחיש של המוכרומטוזיס. גם בתרחישים של thalassemia major, אנמיה סידרובלסטית והרעלת ברזל חריפה, נקבל
דרגת ריוויון מוגברת של טרנספרין.  

ברזל הוא מרכיב מפתח של המוגלובין בכדוריות-דם אדומות, בחלבון
מיוגלובין שברקמת השריר, וכן באנזימים ובמִטָלוֹ-פרוטאינים רבים. ברזל חיוני לקישור
חמצן ולהעברתו לרקמות, לניצול החמצן על ידי תאי שריר, וליצירת אנרגיה במיטוכונדריה
(Frazer ו-Anderson ב-Biofactors משנת 2014). מטבוליזם נורמאלי של ברזל מסוכם בתרשים למטה:

 
תרשים המסכם ספיגת ברזל, טרנספורט ניצול והפרשת ברזל.

גופו של גבר מבוגר מכיל 3-5 גרם ברזל, כאשר פחות מ-0.1% מכלל כמות
הברזל בגוף נעה בצירקולציה. הברזל שמגיע במזון בצורת Fe3+, מחוזר לדרגת Fe2+, ועובר טרנספורט לתוך
התאים האנטרוציטים במעי על ידי DMT1 או divalent metal transporter 1.
לאחר מכן הברזל עובר לדם דרך החלבון הנשא ferroportin ונקשר לטרנספרין אשר מעביר אותו בדם, ונקשר
לקולטן TRF1 או Transferrin receptor 1, ומהקולטן מוחדר הברזל לתא בתהליך של אנדוציטוזה.
הביטוי של הקולטן TRF1 מווסת באופן מקומי על ידי הדרישה של התא
לברזל. אריתרוציטים זקנים או פגועים מורחקים מהצירקולציה על ידי מקרופאגים של
הטחול, והברזל מורחק מה-heme על ידי האנזים heme oxygenase 1, ומשתחרר לצירקולציה או נקשר ונאגר לפריטין.
הוויסות של שחרור ברזל ברמה הסיסטמית נעשה בתיווך של חלבון נוסף הידוע כ-hepcidin המיוצר בכבד על ידי הפטוציטים, ויש לו השפעה מעכבת על שחרור ברזל
מתאים כמו מקרופאגים כמו גם השפעה מעכבת על ספיגת ברזל במעי מהמזון, זאת על ידי
עיכוב פעילות ferroportin. 

מה נכלל בבחינה של פעילות ברזל בגוף?
א. פריטין- צורת האגירה התוך תאית של ברזל. כמות קטנה מאוד של פריטין נמצאת
בנסיוב. במצבי דלקת, מחלת כבד וממאירות, רמות פריטין יכולות להיות מוגברות כיוון
שחלבון זה נחשב acute
phase protein (Adams ו-Barton ב-J Hepatol משנת 2011). בנבדקים אלה פריטין עלול להופיע באופן כזוב מוגבר או
נורמאלי, למרות שלמעשה רמתן נמוכה בגלל תגובתו כחלבון של הפאזה החריפה ולאו דווקא
כמשקף את משק הברזל בגוף.
ב. רמת ברזל בנסיוב-מתייחסת ליוני ברזל Fe3+ הקשורים
לחלבון הנשא שלהם, טרנספרין. רמות ברזל בנסיוב מאוד מגוונות והן מושפעות מרמת
הברזל במזון הנצרך, ממצבי דלקת ומזיהומים (Fairbanks ב-Hosp Pract משנת
1991).
ג. טרנספרין-נשא הברזל העיקרי בפלזמה. רמתו עולה בנסיוב במצבי חסר ברזל, על מנת למַקסם
את ניצול הברזל הזמין. בדיקת TIBC היא בדיקה חלופית למדידת
טרנספרין, שכן היא משקפת את הזמינות של אתרי קישור לברזל על פני טרנספרין, וככל
שיש חסר בברזל, ערכי TIBC גדלים, ואילו במצבי עודף
ברזל ערכי TIBC קטנים.
ד. דרגת הריוויון של טרנספרין-מחושב מרמת הברזל בנסיוב ומ-TIBC או מרמת טרנספרין.
באופן אופייני, טרנספרין מגיע ל-30% ריוויון עם ברזל, והריוויון גדל במצבי עודף
ברזל, וקטן במצבי חסר ברזל, אך אינו משקף כמותית את מאגרי הברזל. עליה ברמת ברזל
בנסיוב כתוצאה מצריכה מוגברת של מסזון עשיר בברזל, יכולה להגביר את דרגת הריוויון
של טרנספרין.

מצבי עודף ברזל: בדיקה של עליה במאגרי הברזל בגוף, יכולה להתבקש על
ידי מאפיינים קליניים ראשוניים כמו מוטציות העוברות בהורשה בגנים המווסתים רמת
ברזל, דוגמת אלה הגורמים להמוכרומטוזיס.
כמו כן ישנם מאפיינים קליניים משניים שיכולים לגרום לעודף ברזל כמו עירויי דם
תכופים כמו אלה הניתנים בתלסמיה או באנמיה חרמשית, באנמיה של עודף ברזל כגון אנמיה
סידרובלסטית, אנמיה אפלסטית, אנמיה כרונית המוליטית, בנטילת תוספי ברזל, ומצב של
פורפיריה cutanea
tarda בה יש הצטברות של ברזל
בכבד.

המוכרומטוזיס מוּרֶשֶת, שהיא תרחיש גנטי אוטוזומאלי-רצסיבי הנגרם על
ידי מוטציה בגן HFE, היא הסיבה המורשת השכיחה ביותר לעודף ברזל
בגוף. הומוזיגוטיות למוטציה C282Y פוגעת ב-1 מכל 200 אנשים
ממוצא צפון אירופי, והיא אחראית לכ-80% מכלל המקרים המאובחנים קלינית (Powel וחב' ב-Lancet משנת 2016).

באוכלוסייה אקראית, רמה מוגברת של פריטין בנסיוב (מעל 200
מיקרוגרם/ליטר לנשים בגיל הפוריות או מעל 300 מיקרוגרם/ליטר בגברים או בנשים בגיל
חידלון הווסת), וכן דרגת ריוויון של טרנספרין של מעל 50%, היה בהם כדי לאבחן
הומוזיגוטיות למוטציה C282Y ברגישות של
90% בגברים ושל 75% בנשים (Asberg וחב' ב-Scand J Gastroenterol משנת 2001).
טכניקות נוספות הנועדות לקבוע מצב של עודף ברזל, כוללות ביופסיה של הכבד ו-MRI, כאשר אינדיקציות ל-2 הבדיקות האחרונות כוללות רמה מוגברת במיוחד
של טרנספרין, שמעל 1,000 מיקרוגרם/ליטר, אך ביופסיה של הכבד וסריקת MRI אינן בדיקות הנוהגות באופן שיגרתי.

נמשיך ונדון בבדיקות הקשורות לברזל במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.