משולחנו של איש המעבדה הקלינית: כיצד מפרשים תוצאות בדיקות לרמת ברזל בדם? חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א'
לחץ כאן

טיפים לדרישת בדיקות מעבדה הקשורות למשק הברזל, והאינטרפטציה של
תוצאות בדיקות אלו:
יש לבקש בדיקות פריטין וטרנספרין במשולב, כדי לאשש מצב של עודף ברזל,
לצד מדידת המוגלובין לזיהוי אנמיה ולסייע בהחלטה על הטיפול הראוי. אם בדיקת
ריוויון טרנספרין היא הממצא הביוכימי היחיד שאינו נורמאלי, או שתוצאת בדיקה זו
מתקבלת גבולית, יש לחזור על הבדיקה על דגימת דם שנלקחה בצום, כדי למנוע תוצאה
מוגברת-כזובה בגין ברזל שהגיע מהמזון.

אם תוצאת בדיקת ריוויון טרנספרין מתקבלת מוגברת באופן עקבי, רצוי
לנבדק לעבור בדיקה גנטית של אנליזת הגן HFA, כדי לשלול או לאשש תרחיש של 
המוכרומטוזיס. בהומוזיגוטים למוטציה C282Y, ריוויון של טרנספרין היא
הבדיקה הביוכימית המוגברת הראשונה. רמת פריטין בנסיוב יכולה להיות נורמאלית בשלבים
הראשונים של המחלה, יחד עם זאת במספר חולים מפתחים מאוחר יותר עודף ברזל משמעותי
קלינית (Powel וחב' ב-Lancet משנת 2016). מומלץ אם כן לנטר רמת פריטין אחת לשנה.

צריכה של ברזל למטרה טיפולית (כולל ברזל הנכלל בתכשירי
מולטי-ויטמינים) יכולה להגביר את ריוויון טרנספרין לרמות של 100%.
בהתבסס על הניסיון שהצטבר מומלץ להמתין 4 שבועות לאחר הפסקת נטילת
תכשירי הברזל, לפני מדידה בנסיוב של רמת ברזל, רמת transferrin/TIBC ודרגת ריוויון של טרנספרין. 
לעתים מצבים חריפים של פגיעה בכבד גורמים לרמות גבוהות של ברזל,
ריוויון טרנספרין ורמת פריטין, וזאת בגין דליפה של תכולת התאים, מה שעלול לתת את
הרושם הבלתי נכון של עודף ברזל בגוף (iron overload).

חקירה של מצבי חסר של ברזל:
ארגון הבריאות העולמי (WHO) פרסם בשנת 2001 את הקריטריונים של חסר ברזל: על פי ה-WHO רמת פריטין נמוכה מ-15 מיקרוגרם לליטר, או דרגת ריוויון טרנספרין
נמוכה מ-16%, או עלייה של 1 גרם/דציליטר של רמת המוגלובין אחרי חודשיים של נטילת
תוסף ברזל, או אנמיה על רקע רמת המוגלובין הנמוכה מ-12 גרם/דציליטר בנשים ו-13
גרם/דציליטר בגברים מעל גיל 15 שנה, כל אלה מעידים על חסר ברזל (Worwood ב-Clinical Hematology משנת
1982).   

חסר ברזל עלול לנבוע מצריכה לא מספקת של פריטי מזון עתירים בברזל,
ספיגה לקויה של ברזל במעי או איבוד ברזל כתוצאה מכיב ואיבוד דם מסיבותיו. השכיחות
של חסר ברזל באוכלוסייה האמריקנית אמנם מראה שינויים באזורים שונים של ארה"ב,
את תוך שימוש באנמיה כאינדיקטור דיווחים שונים מצטטים ערכי חסר ברזל ב-4.5-18% של
האוכלוסייה שם שהוא חסר בהחלט משמעותי (Lopez וחב' ב-Lancet משנת 2016).

צורה רביעית של חסר ברזל נחשבת לחסר תפקודי. במטופלים האחרונים קיימים
מאגרי ברזל מספיקים, אלא שהם לא מנוצלים באופן ראוי. חסר ברזל תפקודי יכול להופיע
במטופלים עם זיהומים חריפים או כרוניים, באלה עם מצבי דלקת ובאלה עם מחלות ממאירות
(Thomas וחב' ב-British Journal of Hematology משנת 2013). ציטוקינים הכרוכים במצבי דלקת
מגבירים את הסינתזה של החלבון hepcidin בכבד, חלבון בעל תפקיד
מפתח ברגולציה של ברזל.  Hepcidin מפחית את הספיגה
מהמעי וכן הוא מונע הפרשת ברזל על ידי מקרופאגים והפטוציטים (Goodnough וחב' ב-Blood משנת 2010).

במספר מטופלים, כגון אלה עם מחלות כבד כרוניות, רמת פריטין מתחת לתחום
הנורמה מצביעה על מאגרים מדולדלים של ברזל. יחד עם זאת, רמות נורמאליות או אף
גבוהות של פריטין, אין בהן כדי לשלול חסר תפקודי של ברזל. מחקר רטרוספקטיבי של
תוצאות מעבדה של למעלה מ-20,000 מטופלים, מצאה שרמת פריטין בנסיוב עולה ואילו רמות
טרנספרין וברזל בנסיוב פוחתות במטופלים אם רמת המדד הדלקתי C-reactive protein גבוהה מ-10 מיליגרם /ליטר, כאשר הסף העליון
הנורמאלי של סמן זה בנסיוב הוא 5 מיליגרם/ליטר (McSorley וחב' ב-Translation Research משנת 2016).

אבחון של חסר תפקודי של ברזל במטופלים עם מצב דלקתי, עשוי להיות מועיל
בהכוונת המשך הטיפול, בפרט כאשר המטופל סובל מאנמיה תסמינית, או כאשר יש חשד
לאיבוד סמוי של דם. אבחון כזה הוא בהחלט בעייתי כיוון שאין אף לא טסט ביוכימי אחד
שהוא זמין ואמין לחסר תפקודי של ברזל. הוועדה הבריטית של סטנדרטים בהמטולוגיה (BCSH), ממליצה על דרגה של תאי-דם אדומים היפוכרומיים (HRC%) כעל המשתנה הטוב ביותר לאבחון חסר ברזל תפקודי. ההמלצה של גוף
זה היא שמציאות של מעל 6% של תאי-דם אדומים היפוכרומיים, היא אבחונית לחסר
ברזל במטופלים עם מחלת כליות כרונית, אם ניתן לבצע את הבדיקה תוך 6 שעות, נתון שלא
תמיד מתאפשר בגלל מגבלות לוגיסיטות של העברת דגימת הדם למעבדה בפרק זמן קצר
והיענות המעבדה לביצוע הבדיקה המיקרוסקופית במגבלות הזמן האמור.

בדיקה חלופית היא מדידת רמת ההמוגלובין ברטיקולוציטים כאשר רמה של
פחות מ-29 מיקרוגרם המוגלובין לרטיקולוציט, אינדיקטיבית לחסר ברזל. שלוש בדיקות
נוספות שהוצעו כסמנים לחסר תפקודי של ברזל, היו רמת אבץ-פרוטופורפירין , רמת
הקולטן המסיס של טרנספרין והיחס בין רמת הקולטן המסיס לטרנספרין לבין רמת
פריטין. אך ביצוע שלוש בדיקות אלו אינו זמין ברוב המעבדות והמבדק למדידת
הקולטן המסיס של טרנספרין חשוף למספר קשיים טכנולוגיים ומתקבלות תוצאות
סותרות בין המעבדות השונות. המדידה של hepcidin ככלי אבחוני מוגבלת בעת
הזו למטרות מחקר ולא לשגרת המעבדה הקלינית, אם כי נעשים כעת מאמצים להרמוניזציה של
הבדיקה ולתיקוף שלה (ולידציה). 

נקודות חשובות שיש להפנים בעת פירוש בדיקות של משק הברזל, בהקשר של
חסר ברזל:
א. חשד של אנמיה על רקע חסר ברזל צריך להיבדק בקביעה של רמת פריטין
בנסיוב. חסר ברזל מאושש על ידי רמת פריטין מתחת לתחום הנורמה של פריטין.  

ב. רמה נמוכה של ברזל בנסיוב, אינה יכולה להתפרש כשלעצמה כיוון שהיא
עלולה להתקבל במצבים של זיהומים, דלקות, וממאירות כמו גם בחסר אמיתי של ברזל.
מומלץ למדוד במקביל את רמת סמן הפאזה החריפה CRP אם רמת פריטין בנסיוב נורמאלית או גבוהה כאשר רמות ברזל
ודרגת הריוויון של טרנספרין נמוכות מרמות הנורמה שלהם.

ג. דרגת ריוויון של טרנספרין הנמוכה מ-16%, אינה מדד ספציפי שכן
הריון, נטילת גלולות למניעת הריון או מחלה כרונית, יכולים לגרום לתוצאה של דרגת
ריוויון נמוכה של טרנספרים, ללא חסר אמיתי של ברזל (Stein ו-Dignass ב-Annals of Gastroenterology משנת 2013). 

ד. ככלל, יש להיזהר כאשר מתייחסים לתוצאות השונות של בדיקות משק
הברזל, בנבדקים עם מחלת דלקת חריפה, או באלה עם תוצאת CRP מעל 10 מיליגרם/ליטר. מצבי דלקת כרונית עלולים להביא לסטיות
ניכרות בתוצאות הממדים השונים של משק הברזל, והן צריכות להיבחן בתשומת לב על ידי
המאטולוג. 

ניטור התגובה לטיפולים:
מדידות תקופתיות של רמת פריטין בנסיוב נדרשות
באופן שכיח לנטר את סטאטוס הברזל במטופלים המקבלים תוספי ברזל במקרי חסר, או
מטופלים עם עודף ברזל העוברים הקזות דם או צורכים תכשירים קושרי ברזל (chelators) להיפטר מעודפי ברזל. אלה המאובחנים עם
המוכרומטוזיס והעוברים הקזות דם נמדדים לרמת פריטין בדמם, עד שזו יורדת לתחום של
פחות מ-50 מיקרוגרם לליטר, ונשמרת בהם רמת פריטין של 50-100 מיקרוגרם לליטר לאחר
מכן. באלה עם מחלת כליות כרונית, רמת פריטין הנמוכה מ-100 מיקרוגרם לליטר
בחולי כליות שלא עוברים דיאליזה, ורמת פריטין הנמוכה מ-200 מיקרוגרם לליטר
במטופלים כרונית בדיאליזה, כרוכות בסיכון גבוה של חסר ברזל, ולאה ראויים לעירויים
תוך-ורידיים של ברזל. התגובה לטיפול פומי של תכשירי ברזל באנמיה על רקע חסר ברזל,
יכולה בדרך כלל להיות מאושרת על ידי העלייה ברמות המוגלובין.   

ומה עלה בגורלה של אותה גברת בת 63 איתה התחלנו את הסיור בראשית חלק
א' של מאמר זה? 

תוצאות המעבדה שלה היו כדלקמן: רמת הפריטין בדמה נמצאה 682 מיקרוגרם/ליטר כאשר תחום הנורמה לפריטין
הוא 15-200 מיקרוגרם לליטר; רמת הברזל בדמה נקבעה כ-34 ננומול' לליטר כאשר תחום
הנורמה לברזל 10-30 ננומול' לליטר; רמת הטרנספרין בדמה נקבעה כ-2 מיליגרם לליטר
כאשר תחום הנורמה הוא 2.0-3.5 מיליגרם לליטר; ודרגת ריוויון הטרנספרין שלה נקבעה
כ-68% כאשר תחום הנורמה של דרגת הריוויון הוא 25-45%. כל התוצאות הללו
מצביעות בבירור על רמת עודף של ברזל. בדיקה גנטית של הגן HFE מצאה שגברת זו הייתה הומוזיגוטית למוטציה C282Y בגן זה מה שאישר שהיא לוקה בהמוכרומטוזיס תורשתית.  

הטיפול בהמוכרומטוזיס כולל הקזות דם לצורך
סילוק עודפי הברזל מן הדם. פלבוטומיה נעשית עם פסקי זמן משתנים, בהתאם לחומרת
המחלה, ובמהלכה מקיזים 500 מ"ל של דם. בתוך מספר שבועות מתייצב נפח
כדוריות הדם, ואילו רמות הפריטין יורדות באופן הדרגתי כתוצאה מכך. רמות הפריטין
צריכות להישמר ברמות שבין 50–100 מיקרוגרם לליטר.     

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.