משולחנו של איש המעבדה: הפירוש של תוצאת קורטיזול בהערכת אי-ספיקת האדרנל

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב

אישה בשנות ה-30 המוקדמות שלה הסובלת מתת-פעילות של בלוטת התריס הגיעה
להערכה של מצב כרוני של עייפות, ואיבוד 9 ק"ג במשקלה בתקופת חודשים אחדים.

לא הייתה לנבדקת זו היסטוריה של הדבקות או זיהומים, ואף לא שהתה בעת
האחרונה במדינות אסיה/אפריקה/דרום אמריקה.

בדיקה גופנית הצביעה על רזון מסוים עם מסת גוף (BMI) של 20 ק"ג/מ2,
הנחשבת נמוכה מעט. סימניה הוויטאליים היו תקינים. יחד עם זאת, ניכרה היפר-פימנטציה
(גוון כהה) של כפות הידיים, בעיקר אזורים החשופים לשמש, וכן פיגמנטציית-יתר של
רירית החך והחניכיים.

עודף פיגמנטציה זו אופיינית למחלת אדיסון (או אי ספיקה של בלוטת
האדרנל), זאת כיוון ש-MSH או melanocyte-stimulating
hormone ו-ACTH הם בעלי מולקולת קודמן (precursor) משותפת, הידועה כ-POMC או pro-opiomelanocortin. 

אחרי יצירתו בבלוטת יותרת המוח (היפופיזה), POMC מבוקע ל-γ-MSH, ל-ACTH ול-β-lipotropin. ההורמון ACTH עובר ביקוע נוסף ליצירת α-MSH, שהוא ה-MSH החיוני ביותר לפיגמנטציה
של העור. 

החשד המידי שהתעורר אצל הרופא המטפל היה שמדובר במחלת אדיסון, ולכן
בוצעו בדיקות המעבדה הבאות: רמת קורטיזול בבוקר נמצאה נמוכה ביותר-פחות מ-1
מיקרוגרם לדציליטר (תחום הנורמה 5-25 מיקרוגרם לדציליטר); רמת ההורמון ACTH נמצאה בנבדקת זו גבוהה
משמעותית, 20 ננוגרם לדציליטר (תחום הנורמה 1-6 ננוגרם לדציליטר); רמת aldosterone בדגימת בוקר של הפלזמה
נמצאה אלה נמוכה מ-8 ננוגרם לדציליטר (כאשר רמת הנורמה של אלדוסטרון נמוכה מ-21
ננוגרם לדציליטר); רמת TSH או thyrotropin נמצאה אצלה 1.1 מילי יחידות פעילות בינלאומיות (mIU) לליטר, כאשר תחום
הנורמה הוא mIU 0.4-4.0 לליטר.

לאור נתונים אלה, מהו הצעד האבחוני הנכון לביצוע? 

א. יש לבצע הערכה לאפשרות של CAH או congenital Adrenal Hyperplasia, עם בדיקת רמת -hydroxyprogesterone17 בנסיוב.

ב. יש לבצע הערכה של אפשרות של אי-ספיקה ראשונית של האדרנל על ידי
ביצוע מבחן של מתן מנה של 250 מיקרוגרם של קורטיקו-טרופין (כפי שיפורט בהמשך).

ג. יש לבצע הערכה של אפשרות של אדנומה בהיפופיזה עם שימוש בהדמיית MRI.

ד. יש לבצע הערכה שמא נעשתה טעות בבדיקות המעבדה של הנבדקת האמורה,
וזאת על ידי בדיות חוזרות של רמת ACTH וקורטיזול בנסיוב. 

התשובה הנכונה היא תשובה ב', דהיינו יש
לבצע הערכה של אפשרות של אי-ספיקה ראשונית של האדרנל על ידי ביצוע מבחן של מתן מנה
של 250 מיקרוגרם של קורטיקו-טרופין. להלן המאפיינים של בדיקה זו: קורטיזול הוא
הורמון סטרואידי המופרש מ-2 בלוטות יותרת הכליה (אדרנלים) בתגובה לגירוי על ידי
ההורמון ACTH הידוע גם כ-adrenocorticotropic
hormone וכן כ-corticotropin. בציר התפקודי של היפותלמוס-היפופיזה-אדרנל, ל-ACTH ולקורטיזול יש מתווה יומי
ברור לפיו שני הורמונים אלה נמצאים ברמה הגבוהה ביותר בשעות הבוקר, וברמה הנמוכה
ביותר בשעות הערב. מקצב צירקדיאני זה משתבש במספר מצבים כולל תסמונת Cushing (בו יש הפרשה מוגזמת
לא-ראויה של קורטיזול), או במצב של אי-ספיקה של האדרנל (בה יש תת-הפרשה של
קורטיזול).

מצבים רבים אחראיים להיפו-קורטיזולמיה, והרי הם מפורטים להלן:

א. אי-ספיקה ראשונית של האדרנל שיכולה לנבוע ממחלת אדיסון או אדרנליטיס
אוטו-אימונית האחראית ל-90% ממקרי היפו-קורטיזולמיה; אדרנליטיס זיהומית (כמו
בשחפת, HIV, ופטרת) שהיא הסיבה
השנייה בשכיחותה להיפו-קורטיזולמיה; כריתה דו-צדדית של בלוטות האדרנל; סיבות
גנטיות כגון CAH, תסמונת אוטו-אימונית פוליגלנדולארית, או adrenoleukodystrophy; סרטן גרורתי כמו בסרטן
הריאות, השד, המעי הגס ולימפומה; דימום דו-צדדי כמו במצבי ספסיס, טראומה, תסמונת
אנטי-פוספוליפידית, שימוש בנוגדי קרישה.

ב. בעיה שמקורה בהיפופיזה או בהיפותלמוס (הידועה כ-central adrenal
insufficiency), הכרוכה בהפרשה מופחתת של ACTH או קורטיקוטרופין או
הפרשה מופחתת של CRH או corticotropin releasing hormone, המופרש מההיפותלמוס, במצבים הבאים: גידולים
כמו אדנומה, craniophryngioma או גרורות של גידולים אחרים, תהליכי הסננה כמו ב-sarcoidosis או ב-hemochromatosis; מצבי טראומה, תסמונת Sheehan בה יש דימום אל תוך
ההיפופיזה שעלול להתרחש לאחר הלידה, היפופיזיטיס אוטו-אימונית, ניתוח או הקרנות של
המוח, וסיבות גנטיות כגון מוטציות ב-POMC.

ג. השפעת תרופות: מתן גלוקוקורטיקו-סטרואידים מעכב את ההורמון CRH; תכשירים מעכבי סינתזה של
קורטיזול כגון etomidate ,ketoconazole ,mitotane ו-metyrapone. כמו כן תכשירים מעכבי האנזים טירוזין
קינאז, טיפול במגסטרול שהוא  הורמון נוגד סרטן המשמש בסרטן שד מתקדם
ובסרטן רירית הרחם, או מעכבים של PD-1 כגון keytruda. כמו כן שימוש בנוגדי קרישה עלול לגרום להיפו-קורטיזולמיה.

כאמור, אדרנליטיס אוטו-אימונית היא הגורם הראשון במעלה לאי-ספיקה
ראשונית של האדרנל בארצות המערב עם שכיחות מוערכת של 100-140 מקרים לכל מיליון איש
באוכלוסייה (Charmandari וחב' ב-Lancet משנת 2014, ו-Bornstein וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2016).

ההערכה ההתחלתית של המטופלים עם חשד להיפו-קורטיזולמיה, מורכבת מבדיקת
רמת קורטיזול בנסיוב של דם הנלקח בין השעות 0600-1000 ומעובד תוך מקסימום שעתיים
מלקיחתו, ולאחר מכן מתבצע מבחן אישור (confirmatory) על ידי גירוי תוך מתן 250 מיקרוגרם
קורטיקוטרופין. מטה-אנליזה של Ospina וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2016, מצאה שרמות
קוטיזול של בוקר הנמוכות מ-5 מיקרוגרם לדציליטר, מעידות באופן מוסמך על אי-ספיקת
האדרנל. לעומת זאת, רמת קורטיזול מעל 13 מיקרוגרם לדציליטר מעיד על פעילות
נורמאלית של האדרנל (Kazlauskaite וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology משנת 2008).

במטופל עם תת לחץ-דם, בחילות או הקאות, יש לחשוד במשבר של האדרנל,
וטיפול מידי עם רמה מתאימה של גלוקו-קורטיקואיד (בדרך כלל הידרוקורטיזון במינון 50
מיליגרם אחת ל-8 שעות) יש להתחיל כאשר תוצאות הבדיקות הדיאגנוסטיות עדיין תלויות
ועומדות. השיקולים הבאים חיוניים באינטרפרטציה של תוצאות של רמות קורטיזול:

ראשית, הבדיקה של קורטיזול בנסיוב מודדת את סך-רמת קורטיזול (total cortisol), שאינה מייצגת את רמת
מקטע הקורטיזול החופשי (free cortisol) שהוא ההורמון הפעיל ביולוגית, בתנאים בהם נמוכה רמת החלבון הקושר
קורטיזול (cortisol-binding globulin) כמו לדוגמה בתסמונת נפרוטית, בצמקת הכבד (צירוזיס), או במחלה
קריטית קשה.

לעומת זאת, יש תנאים בהם רמת הגלובולין-הקושר-קורטיזול גבוהה, כגון
בהשמנת יתר, בהיריון, או בנטילת גלולות למניעת הריון.

שנית, אין למדוד רמת קורטיזול בנסיוב להערכת אי-ספיקה של האדרנל
במטופל הנוטל גלוקו-קורטיקואידים, כיוון שרוב התכשירים הללו פרט לדקסמתאזון מגיבים
עם המבדק המעבדתי עצמו, וגורמים לתוצאה לא אמינה.

תוצאת רמת קורטיזול של בוקר במטופל הנוטל דקסמתאזון עלולה להיות
מדוכאת באופן היוצר רושם מוטעה של תוצאה חיובית המעידה על אי-ספיקה של האדרנל.
לעומת זאת, במטופלים אלה מבחן הגירוי על ידי קורטיקוטרופין נותן תוצאה נורמאלית,
אלא אם המטופל נחשף לדקסמתאזון למשך מספר שבועות, או שהוא סובל אמנם מאי-ספיקה
ראשונית של האדרנל.  

ובחזזרה למטופלת גיבורת הסיפור: רמה נמוכה מאוד של קורטיזול-בוקר ורמה
מוגברת של ACTH שהתגלתה אצלה אשר הייתה פי 2 ומעלה מרמת הסף העליונה של הורמון
זה, תומכת באבחון של אי-ספיקה ראשונית של האדרנל.

היפר-פיגמנטציה של העור מופיעה באי-ספיקה ראשונית אך לא מרכזית של
האדרנל.

אישוש על ידי מבחן גירוי עם 250 מיקרוגרם של קורטיקוטרופין, צריך
להתבצע בכל המקרים החשודים בדרך הבאה: נוטלים דגימת דם של בוקר לפני מתן
קורטיקוטרופין, הניתן בעירוי לווריד או בהזרקה לשריר. לאחר 30-60 דקות,
נוטלים שוב דם למדידת קורטיזול.

אם לאחר מתן קורטיקו-טרופין, רמת קורטיזול נותרת נמוכה מ-1.0
מיקרוגרם/דציליטר, הממצא מוכיח שמדובר באי-ספיקה ראשונית של האדרנל. 

לעומת זאת, רמות קורטיזול מעל 18 מיקרוגרם לדציליטר, 30 עד 60 דקות
ממתן קורטיקוטרפין מצביעות על תפקוד תקין של הבלוטות (Dorin וחב' ב-Annals of
Internal Medicine משנת 2003). 

יש נבדקים עם תוצאות נמוכות לכאורה של רמת קורטיזול-בוקר (פחות מ-5
מיקרוגרם לדציליטר), שפעילות האדרנל שלהם תקינה, ואשר לאחר מתן 250 מיקרוגרם
קורטיקוטרופין, רמת הקורטיזול המתקבלת אצלם גבוהה מ-18 מיקרוגרם לדציליטר (Hagge וחב' ב-Clinical
Endocrinology משנת 1987), כפי שניתן למצוא בשלבים המוקדמים של אי-ספיקה מרכזית
של האדרנל, כיוון שלא היה זמן להתרחשות של אטרופיה של האדרנל. במקרים אלה
מומלץ על להתחיל טיפול משלים בגלוקו-קורטיקואידים (בדרך כלל במינון כולל של 15-30
מיליגרם הידרוקורטיזון, הניתן ב-2-3 מנות).

מהן החלופות לבדיקה סריקה התחלתית על ידי מדידת רמת קורטיזול של בוקר?

מדידה של רמת קורטיזול-חופשי עדיין אינה זמינה במעבדות שגרה קליניות,
אך היא בהחלט עשויה להיות לעזר באבחון אי-ספיקה של האדרנל כאשר רמות
גלובולין-קושר-קורטיזול נמוכות או גבוהות מהסיבות שפורטו למעלה.

בלמעלה מ-95% מהמקרים של אי-ספיקה ראשונית של האדרנל, קיים גם
חסר של מינרלו-קורטיקואידים נוספים כמו אלדוסטרון, deoxycorticosterone ו-fludrocortisone. רמות מוגברות של renin ורמות נמוכות של
אלדוסטרון יכולות לאשר חסר של מינרלוקורטיקואיד מוקדם בתהליך היווצרות
אי-ספיקת האדרנל, אפילו מוקדם יותר מאשר הופעת שינויים ברמת קורטיזול או ACTH.

מבחן התחלתי נוסף שעשוי לסייע באבחון של אי-ספיקה של האדרנל, הוא
מדידה של רמת dehydroepiandrosterone sulfate שהוא אנדרוגן של האדרנל, כאשר רמתו
מתקבלת נמוכה מהסף התחתון של תחום הנורמה בהתאמה למגדר ולגיל, זאת
במשולב עם מדידת רמת קורטיזול של בוקר.

אך כדי להיות משוכנעים בוודאות שאכן מדובר באי-ספיקת האדרנל, יש לבצע
גם את מבחן ההזרקה של 250 מיקרוגרם של קורטיקוטרופין.

ומה עלה בגורלה של המטופלת שבמרכז הסיפור? תסמיניה השתפרו אחרי התחלת
טיפול בגלוקוקורטיקואידים וטיפול משלים באלדוסטרון. כיוון שנחשד אצלה תרחיש של
אדרנליטיס אוטו-אימונית בשל הפיגמנטציה העודפת של כפות ידיה, נבחנה נוכחות של
נוגדנים כנגד האנזים 21-hydroxylase, ותוצאה חיובית של נוכחות נוגדנים אלה איששה את האבחנה של
אדרנליטיס אוטואימונית.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.