מריחואנה: עוד כמה פרטים על השפעותיה המגוונות על הבריאות, חלק ב`.
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר
ההשפעה על התפתחות המוח:
מוח האדם נמצא במצב של התפתחות מתמדת ופעילה מהשלבים העובריים עד לסביבות גיל 21 שנה.
באותן שנים של התפתחות המוח, הוא רגיש יותר להשפעות ארוכות-טווח של מפגעים נרכשים, כגון חשיפה ל-THC או -tetrahydrocannabinol9 שהוא החומר הפעיל המריחואנה, ואשר אותו גילה בשנת 1964 וחוקר פרופ' משולם זה שנים רבות.
נתון זה קיבל תמיכה ניכרת מניסויים בחיות מעבדה, שהראו בין השאר שחשיפה מוקדמת ל-THC עלולה לגרום לשינויים ברגישות של המוח לחומרים שונים, וחשיפה מאוד מוקדמת של עוברים ל-THC, מפריעה לקשר בין תאי עצב כפי שמשתמע ממאמר מאוד עדכני משנת 2014 של Alpar ואחרים בכתב העת EMBO Journal.
נתון זה רלבנטי לנשים הרות הצורכות מריחואנה במהלך הריונן, וחושפות את העובר ברחם לחומר זה.
הנתונים על נזקי מריחואנה למוח בהחלט משמעותיים:
ב-2012 התפרסם ב-Brain מחקרם של Zalesky וחב', בו נמצא שמבוגרים שצרכו באפן סדיר מריחואנה בשנות הבחרות שלהם, סובלים מהפרעה לקישוריות העצבית באופן שנמצאים אצלם פחות סיבי עצב, באזורי מוח מסוימים, כמו לדוגמה, הצומת המוחית הידועה כפּרקוּנֶאוּס (precuneus), אזור שקשור בזיכרון אפיזודי ועיבוד מרחבי, כמו גם לתחושות עירנוּת ומוּדעוּת, ואיזור מוחי אחר בהיפוקמפוס הידוע כ-fimbria, החיוני ללמידה ולזיכרון.
במוחות של צרכני מריחואנה נמצאה הפחתה בקישוריות תפקודית באותן רשתות מוחיות האחראיות לשליטה על עיכוב של פעולות ותגובות, ואף ירידה ברשתות מוחיות באזורים מתחת לקליפת המוח, האחראיות לעיבוד נתונים של פעולות שגרה והרגלים יום-יומיים.
צילומי דימות הראו בצרכני מריחואנה כרוניים ירידה בפעילות באזורים תת-קליפתיים, ואף נפח מופחת של אזורים אחדים בהיפוקמפוס.
אך אולי הממצא החשוב ביותר הוא זה של Hirvonen וחב' שהתפרסם ב-2012 בכתב העת Molecular Psychiatry, בו נמסר שיש שיכוך או down regulation של הקולטנים מסוג CB1 באזורים קליפתיים מסוימים במוחותיהם של משתמשים כרוניים במריחואנה, אם כי תהליך זה הוא הפיך ורמת הפעילות של CB1 חוזרת לקדמותה לאחר הימנעות של 4 שבועות מצריכת מריחואנה.
ההשפעה השלילית של מריחואנה על הקישוריות התפקודית של המוח, בולטת במיוחד אם השימוש בה התחיל בגיל צעיר במיוחד, מה שעשוי להסביר את השימוש הרווח והתכוף בסם זה בשנות המעבר מבחרוּת לבגרוּת, ולדעיכה המשמעותית ברמת IQ בקרב צרכנים כרוניים של מריחואנה בשנים אלה.
נתונים חשובים אלה מופיעים במאמר של Meier וחב' שהתפרסם בשנת 2012 ב-Proceedings of the National Academy of Sciences, בו הובאו נתוני מחקר Dunedin הפרוספקטיבי, בו נכללו 1,037 משתתפים שהיו במעקב משנת לידתם (1972-3) עד הגיעם לגיל 38 שנה.
השימוש בקנאביס על ידי משתתפים אלה השתמע משאלונים שמלאו בהיותם בני- 18, 21,26,32 ו-38 שנה, כאשר מבחני ה-IQ נערכו אצלם בגיל 13 שנה ולפני שהחלו לצרוך קנאביס, וכן חזרו על מבחן זה בגיל 38.
כדאי בנקודה זו להרחיב את הדיבור על CB1, הקולטן שהבנת תפקידו חיונית
קולטני CB1 נמצאים גם במוחון (cerebellum), אך גם במערכות הרבייה הזכריים והנקביים.
אין מוצאים קולטני CB1 במוח המוארך (medulla oblongata), אותו חלק של גזע המוח האחראי לתפקודים נשימתיים ולאלה של המערכת הקרדיו-וסקולארית. קולטני CB1 כנראה אחראיים גם להשפעות חוסר הדאגה (euphoria) ושיכוך הכאבים של מריחואנה.
חוקרים באוניברסיטת סנט לואיס סימנו בשנת 1988 באופן רדיו-אקטיבי מולקולה נגזרת של THC, והזריקו אותה לחולדות כדי לבחון היכן היא נקשרת במוח, ומצאו שהיא אכן נקשרת לקולטני CB1.
אך את החשיבות של קולטן זה בפעולה המוחית של THC הוכיחו באופן ישיר יותר Catherine Ledent בבריסל ו-Andreas Zimmer בבון. הם פיתחו עכברים טרנסגניים להם היה חסר הקולטן CB1 ומצאו שבעכברים אלה לא הייתה כל השפעה לקולטן CB1. בהמשך התגלה קולטן קנאבינואידי נוסף, CB2, הממוקם מחוץ למוח ולחוט-השדרה וקשור לפעולת מערכת החיסון.
כידוע, קולטנים הם חלבונים הקבועים בממברנות של כל תאי הגוף, ובכללם תאי עצב. כאשר מולקולות רלבנטיות נקשרות לקולטנים המתאימים, משנים הקולטנים את המתח החשמלי היחסי בין פנים התא לבין החוץ.
קולטנים כמו CB1 מצומדים בתוך ציטופלזמת התאים לחלבונים הידועים כחלבוני-G, ומפעילים שרשרת תגובות ביוכימיות של שליחת אותות בתוך התאים.
ככל שהתקדם המחקר של CB1, התברר שקולטן-צמוד-חלבון G זה, הוא מהקולטנים הנפוצים ביותר במוח. ריכוזיו הגבוהים ביותר שלו הם בקליפת המוח, בהיפוקמפוס, בהיפותלמוס, במוחון, בגנגליונים הבזליים, בגזע המוח, בחוט השדרה ובאמיגדלה. אין ספק שתפוצה כה מגוונת יכולה להסביר את השפעותיה הרבות של המריחואנה על המוח: השפעתה הפסיכולוגית נעוצה בפעולתה בקליפת המוח
מריחואנה פוגעת בשליטה המוטורית עקב פעולתה במרכזי בקרת התנועה במוח. השפעת מריחואנה על גזע המוח ועל חוט השדרה מסייעת לשיכוך כאבים, אך גם קשורה לרפלקס ההקאה המוכר לעתים לצורכי סם זה. השפעת מריחואנה על התיאבון קשורה לפעילותה על ההיפותלמוס, ואילו מעורבות סם זה בתגובות רגשיות מקורה בקולטני CB1 באמיגדלה. נראה אפוא שהשפעותיה המרובות של מריחואנה נובעת מהיותה פעילה באזורי מוח כה רבים.
אך רק כדי להמחיש את המורכבוּת של פעילות מריחואנה במערכת העצבים, נציין שהקולטן הקנאבינואידי CB1 מצוי רק בתאי עצב מסוימים, ואף באתרים ספציפיים בתאי עצב אלה.
ניסויים אלגנטיים של Freund Tamás בבודפסט ושל Kenneth Mackie מאוניברסיטת וושינגטון, הראו שקולטן זה מרוכז בצפיפות בתאי עצב המשחררים את החומר GABA (גמה-אמינו-חומצה בוטירית), שהוא השליח (messenger) העצבי המעכב הראשי במוח, שמודיע לתא העצב שקולט אותו להפסיק לשגר אותות.
כיוון שקולטן CB1 ממוקם בקרבת הסינפסות, שהן נקודות המגע בין שני תאי עצב, מיקום זה מרמז על מעורבות כלשהי של הקולטן הקנבינואידי בהעברת אותות בסינפסות של תאי עצב הקשורים ב-GABA.
ואם תשאלו את השאלה הכמעט פילוסופית מדוע האבולוציה דאגה לכך שבמערכת האיתות במוח שלנו יהיה קיים קולטן (CB1 קולטן לחומר כימי שמיוצר בסופו של דבר על ידי צמח, ובמקרה שלנו קנאביס סאטיווה (Cannabis sativa), גם לכך יש תקדימים.
שאלה דומה נשאלה בשנות ה-70 לגבי הסם מורפין, שמקורו מצמח הפרג, והתגלה שהוא נקשר לקולטנים במוח שכונו בשם קולטנים אופיאטיים. בהמשך נמצא שבני אדם מייצרים אופיואידים עצמיים הידועים בשם אנקפאלינים (enkephalins) ואנדורפינים (endorphins).
נראה שבדומה לאופיואידים העצמיים שמייצר המוח, תופעה דומה רלבנטית ל-THC ולקולטן הקנבינואידי. פרופ' רפאל משולם, שזיהה בשנת 1964 את THC, גילה בשנת 1992 חומצת שומן קטנה המיוצרת במוח ונקשרת ל-CB1 ומסוגלת לחקות את כל הפעולות של מריחואנה. משולם העניק למולקולה זו את השם אננדמיד (anandamide), שמקורה במילה אננדה שמשמעותה בסנסקריט "אוֹשר".
לאחר מכן גילו Daniele Piomelli ו- Nephi Stella מאוניברסיטת קליפורניה ב-Irvine, ששומן אחר, 2-אראכידונואיל-גליצרול (2-AG) אף יותר נפוץ מאננדמיד באזורים מסוימים במוח.
שתי תרכובות אלה נחשבות לקנבינואידים הראשיים ממקור אנדוגני, ומכאן שמם אנדו-קנבינואידים.
נראה שהקולטנים הקנבינואידיים התפתחו יחד עם האנדו-קנבינואידים כחלק ממערכות טבעיות של תקשורת בין-תאית. כמו כן נראה ש-THC, החומר הפעיל במריחואנה דומה במבנה באופן מקרי לאנדו-קנבינואידים במידה שמאפשרת לו להיקשר ולהפעיל קולטנים אלה.
שליחים (mesengers) עצביים רגילים הן חומרים מסיסים במים, כאשר עד לשחרורם על ידי תא העצב הם מאוחסנים בריכוז גבוה בכיסיות או בועיות (vesicles) זעירות.
כאשר תא עצב משגר אות חשמלי, נע אות זה במורד האקסון וכשהוא מגיע לקצות הקדם-סינפטיים של התא, חוצים השליחים העצביים המשוחררים מן הבועיות את הרווח הזעיר שבין תאי העצב (המרווח הסינפטי) ונקלטים בקולטנים הבּתר-סינפטיים (post synaptic) שבתא העצב הקולט.
בניגוד לכך, אנדו-קנבינואידים הם חומרים שומניים, שאינם נאגרים בבועיות אלא מיוצרים במהירות ממרכיבים המצויים בדופן תא העצב. כשריכוז יוני הסידן בתוך תא העצב עולה, או כשקולטנים מסוימים המצומדים לחלבון-G מופעלים, משתחררים האנדו-קנבינואידים מאתרים המצויים בכל רחבי התא.
נתונים אפידמיולוגיים וקליניים מצביעים על כך ששימוש במריחואנה בגיל מאוד צעיר, יכול להשפיע על התמכרויות שונות בגיל המבוגר, דהינו שמריחואנה יכולה לשמש כסם המעודד צריכת סמים אחרים בעתיד (gateway drug). במכרסמים שנחשפים לקנאבינואידים בגיל צעיר, מוצאים תגובתיות מופחתת של נוירונים דופאמיניים, מה שעשוי להסביר את הנטייה להתמסר לצריכת סמים אחרים או לעישון סיגריות, כמשתמע מסקרים אפידמיולגיים רבים.
נקודה זו הודגמה יפה על ידי Agrawal וחב' בסקר של תאומים שפורסם ב-2004
ב-Psychological Medicine. גם בחולדות הודגם על ידי Panlilio ואחרים בשנת 2013 ב- Neuropsycopharmacology, שחשיפה מוקדמת ל-THC, מגבירה אצלם את ההתמכרות לניקוטין מאוחר יותר.
הקשר בין צריכת מריחואנה למחלות נפש:
שימוש שיגרתי במריחואנה כרוך בהגברה של תחושות דאגנות דיכאון כפי שהראו Patton וחב' ב-2002 ב-British Medical Journal, אם כי לא נמצא עדיין הקשר הסיבתי בין השניים. כמו כן נכרך שימוש במריחואנה עם אירועי פסיכוזות (בעיקר אלה הקשורות לסכיזופרניה), בעיקר בקרב צרכני סם זה עם רקע גנטי מתאים.
צריכה כבדה יותר של מריחואנה בעיקר החל מגיל צעיר במיוחד עלולה להקדים את האפיזודה הראשונה של פסיכוזה ב-2 עד 6 שנים כפי שמשתמע ממאמר עדכני ביותר מ-2014 שלDi Forti וחב' ב-Schizophrenia Bulletin.
נמשיך ונדון בנושא מריחואנה במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן- עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
