חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

מקרה חריג: היפרקלצמיה עם רמות נמוכות במיוחד של ההורמון PTH

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

הסיבה העיקרית לרמות גבוהות של סידן
בדם היא מאז ומתמיד רמת פעילות מוגברת של ארבעת בלוטות הפארא-תירואיד, ולפיכך רמה
מוגברת ההורמון הפארא-תירואידי
PTH בדם. אך לעתים, כפי שאנו  מכירים
בשגרת העשייה הרפואית, אנו נתקלים באירועים יוצאי דופן, ואחד מהם יתואר להלן:

מדובר  בגברת בת 54 שנה שהתלוננה על ירידה משמעותית
ולא מכוונת של 12-19 ק”ג במשקלה, שהופיעה לאחר תקופה ממושכת של 2-3 חודשים של
בחילות, אי-נוחות בּטנית, ועצירוּת.
היא הגיע לאשפוז לאחר 3 ימים מְשֻׁפָּעים בהקאות. מטופלת זו נטלה מדי יום 150
מיליגרם של
venlafaxine  כטיפול בתסמונת דו-קוטבית שלה (מאניה-דיפרסיה),
היא הייתה מעשנת (במצטבר 40 שנות חפיסה), צרכה כמות קטנה של אלכוהול, ולא היה
במשפחתה כל סיפור של תחלואה יוצאת דופן.
בבדיקה גופנית נראתה הגברת “מיובשת” (
dehydrated), לחץ-דמה נמדד כ-106/74
מ”מ כספית, הדופק היה מוחש ונקבע כ-122 פעימות לב בדקה באופן קבוע וסדיר, ומידת
החום הייתה 37.2 צלסיוס.
בלט בגרונה הזפק (
goiter)
שהיה ממוקם ללא התפשטות לכיוון ה-
mediastinum
(מֵצַר) שהוא חלל החזה בין שני שקי האדר. כמו כן לא אובחנו בנבדקת
קשרי לימפה מוגדלים. לעומת זאת הורגשה אצלה רגישות מתונה של מערכת העיכול.

בדיקות הדם שנערכו לה היו תקינות באשר
לתפקודי הכליות, רמת האנזים
alkaline
phosphatase
, רמת סך חלבון בדם, רמת
גלובולין, ואלקטרופורזה של חלבוני הדם. התוצאות החריגות של בדיקות הדם שלה, היו
כדלקמן: רמת האשלגן הייתה 3.0 מילימול לליטר (כאשר הרמה הנורמלית היא 3.5-5.3);
רמת הסידן הייתה 3.02 מילימול לליטר (כאשר הרמה הנורמלית היא 2.2-2.6); רמת
הפוספאט הייתה 1.06 מילימול לליטר (כאשר הרמה הנורמלית היא 0.8-1.5); רמת האנזים אלנין
טרנסאמינאז (
ALT)
הייתה 256 יחידות לליטר (כאשר הרמה הנורמלית נמוכה מ-50); רמת ההורמון
PTH הייתה נמוכה מ-0.4
פיקומול לליטר כאשר הרמה הנורמלית היא 1.3-9.3); רמת תירוקסין חופשי (
fT4) הייתה 63.3 פיקומול
לליטר (כאשר הרמה הנורמלית 9.2-21); רמת טרי-יודו-תירונין חופשי (
fT3) הייתה מעל 46.1 פיקומול
לליטר (כאשר הרמה הנורמלית היא 2.6-5.7); רמת ההורמון
TSH הייתה נמוכה מ-0.02
מילי-יחידות לליטר (כאשר הרמה הנורמלית היא 0.3-4.4); רמת נוגדנים עצמיים כנגד
הקולטן של
TSH
הייתה גבוהה מ-40 יחידות לליטר (כאשר הרמה הנורמלית נמוכה מ-0.9); רמת ויטמין
D הייתה 37 ננומול לליטר
(כאשר הרמה הנורמלית גבוהה מ-50); רמת האנזים
ACE או angiotensin converting enzyme
64 יחידות לליטר (כאשר הרמה הנורמלית היא 8-52). צילום רנטגן של החזה, וסריקת
CT של הבטן והאגן נמצאו
תקינים.

נשאלות השאלות הבאות: מהן הסיבות
האפשריות להיפרקלצמיה של אישה זו? מהי הדיאגנוזה הסבירה ביותר? מהו הטיפול המומלץ
לגברת זו?

במטופלת המוצגת כאן יש היפרקלצמיה
שאינה נגרמת מ-
PTH
הנמוך אצלה במיוחד. הסיבות המקובלות להיפר-קלצמיה הן כדלקמן:
היפרקלצמיה שמקורה ב-
:PTH
היפר-פארא-תירואידיזם ראשוני (אדנומה של בלוטות הפארא-תירואיד, קרצינומה של בלוטות
אלו, היפרפלזיה של הבלוטות.
אחת התסמונות הרלוונטיות לממאירות של בלוטות הפארא-תירואיד ידועה כ-
MEN-1
syndrome
או
multiple endocrine neoplasia   type 1 הידועה גם כ-כ-familial-multiple
endocrine neoplasia
, וכן כתסמונת Wermer. בתסמונת MEN-1 למעלה מ-90% מהמקרים נמצאים
עם
hyperparathyroidism.
שתי הצורות העיקריות של
MEN
ידועות כ-
type 1
ו-
type 2,
השוֹנוּת ביניהן בגנים המעורבים בהן, בסוג ההורמון המיוצר, ובתסמיניהם. תסמונת נוספת
הקשורה לפעילות-יתר של בלוטות הפארא-תירואיד ידועה כ-
hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome.

מצבים תחת הכותרת שלFamilial benign hypocalciuric hypercalcemia  או FBHH: תרחיש זה מועבר בהורשה שיכול לגרום להיפר-קלצמיה שמעל 10.2
מיליגרם/דציליטר.
בתרחיש יש סיפור משפחתי של היפר-קלצמיה מתונה, כאשר בשתן היחס בין סידן לקראטינין
נמוך מ-0.01, ורמת הסידן המופרש בשתן נמוכה מ-200 מיליגרם ליום. רוב המקרים של
FBHH הם א-תסמיניים, וממצאי
המעבדה בתסמונת זו הם: היפרקלצמיה, כמות סידן נמוכה מופרשת בשתן (פחות מ-0.02
מילימול/ליטר), היפר-מגנזמיה, ורמה מוגברת של
PTH.

יתר פעילות שלישוני של יותרת בלוטת
התריס (
Tertiary hyperparathyroidism): מצב זה של הפרשת-יתר של PTH לאחר תקופה ארוכה של היפר-פארא-תירואידיזם שניוני, ומתבטא ברמת
סידן גבוהה בדם. תרחיש זה משקף התפתחות של תפקוד אוטונומי של רקמת יותרת בלוטת
התריס שאינה רגישה לסידן בעקבות גירוי שניוני קבוע של ארבע בלוטות אלו.

תרופות כדוגמת שימוש בליתיום לאלה עם
מאניה-דיפרסיה.

יצירה אקטופית של PTH הנובעת ממאירות (מצב נדיר).

היפרקלצמיה שאינה נגרמת כתוצאה
ממעורבות של
PTH:

ממאירויות כגון multiple myeloma ומפגעים שגשוגיים של
לימפוציטים.

מחלות גרנולומטיות כגון sarcoidosis ושחפת.

מפגעים אנדוקריניים כגון thyrotoxicosis או היפר-תירואידיזם,
פאוכרומוציטומה, היפו-אדרנליזם, או
VIPoma.

תרופות כגון ויטמין D, חומרים להגברת מתן
שתן  ממשפחת התיאזידים, ויטמין
A, ותוספי סידן.

היפרקלצמיה יכולה גם להיגרם ממצבים של
רבצנות (אי תנועה) ממושכת.

אי-ספיקה כלייתית כרונית המטופלת על
ידי סידן, ו/או ויטמין
D
או אנלוגים שלו.

ממאירויות ראשוניות של הריאות, השד,
הכליות והעור, גורמות להיפר-קלצמיה על ידי יצירת
PTHrP או para thyroid hormone related peptide,
או על ידי הרס של רקמת עצם ושחרור סידן מהעצם הפגועה.
PTHrP מייצר
השפעות דומות לאלו של
PTH, דהיינו מגביר את הספיגה של סידן במעי ובאבוביות (tubuli) הכלייתיות, וכן PTHrP משפעל את הספיגה של עצם
על יד תאים אוסטאוקלסטים, כאשר כל אלה מגדילים את ריכוז סידן בדם.
ממאירויות שניוניות גורמות להרס רקמת עצם על ידי שהן משרות פעילות ציטוקינים
המייצרים אוסטאוקלסטים, וכן משרות יצירה מקומית של
PTHrP (Kemp וחב’ ב-Journal of Clinical Endocrinology & metabolism משנת 2014).
לעתים נדירות, ממאירויות עלולות לגרום להיפר-קלצמיה על ידי הגברת רמות ויטמין
D3 (על ידי שפעול האנזים 1-α-hydroxylase), או על ידי יצירה
אקטופית של
PTH
בשחלות, ובתאי סרטן ריאות קשקשיים (
squamous).

היפרקלצמיה ב-multiple myeloma נוצר אף הוא בעזרת
ציטוקינים ומופיע ב-30% מהמקרים. רוב המטופלים עם
multiple myeloma עם פעילות כליות תקינה,
מסתגלים להעמסת היתר של סידן, בלי שהם מפתחים היפרקלצמיה. במפגעים גרנולומטוזיים
ובמספר לימפומות, האנזים המשופעל
1-α-hydroxylase, גורם ליצירת יתר של ויטמין D3, מה שמגביר ספיגה של סידן
בכליות ובמעי. מצב של היפרקלצמיה מופיע בערך ב-20% מהמטופלים עם
thyrotoxicosis, והוא אינו שכיח, וא-סימפטומטי,
או מתון במחלת
Graves
(
Iqbal וחב’ ב-Endocrinology Practice משנת 2003).
היפר-קלצמיה במחלת
Graves
נגרמת על ידי ההורמון החופשי
T3, המשפעל תאים אוסטאוקלסטים, מה שגורם לספיגת עצם ולהפרשת סידן
מהעצם הפגועה ישירות לנסיוב (
Vojcicka וחב’ ב-Biochim Bipophys acta
משנת 2012).
הגברת ריכוזי סידן תדכא את ההורמון
PTH, על ידי משוב שלילי, ו-PTH יהיה נמוך או אפילו בלתי ניתן לגילוי. למרות שספיגת סידן מהמעי
פוחתת, והפרשת סידן בשתן מוגברת ב-
thyrotoxicosis (Korytnaya
וחב’ ב-
Clinical Medical Insights in
Endocrinology & Diabetes
משנת 2011), T3 חופשי עודד שפעול של
אוסטאוקלסטים ועלייה ברמת
הנטו של סידן ולהיפר-קלצמיה.   

מהו האבחון הסביר ביותר במקרה של
האישה הזו?

היפר-תירואידיזם כתוצאה ממחלת
graves
בה מוצאים היפרקלצמיה. מאפיינים קליניים קלאסיים של  כוללים דופק לב מואץ, איבוד משקל, זפק חלק
וסימטרי, ורמה מוגברת של נוגדנים עצמיים כנגד הקולטן של
TSH.
בגברת שלפנינו נמצאו שני מאפיינים יחסית בלתי-שכיחים במחלת
Graves: היפר-קלצמיה עם רמת
פוספאט נורמלית (הנובעת מהיעדר
PTH ומשימור פוספאט על ידי הורמוני התירואיד), ומראיות ביוכימיות של
הפאטיטיס.
ב-15-76% מהאנשים הסובלים ממחלת
Graves, אנזימי הכבד אינם תקינים (Khemichian ו-Fong ב-Gastroenterology & Hepatology
משנת 2011). ממצא זה נובע מהורמוני התירואיד או מנזק לכבד המושרה על ידי תרופות
כגון
thionamides,
ממחלה אוטו-אימונית של נוגדנים עצמיים כנגד מרכיבי כבד, ומאי-ספיקת לב, כל אחד
מאלה בנפרד או משילובם.

נוגדנים עצמיים כנגד הקולטן ל-TSH מתגלים ב-90-95% של חולים
במחלת
Graves,
מעודדים קולטנים אלה, ומגבירים את רמת הורמוני התירואיד בדם.
אם פעילות הכליות אינה נפגעת, רמה נורמלית של פוספאט בנסיוב וכן היפרקלצמיה הם
אינדיקטורים טובים של היפרקלצמיה שאינה מתווכת על ידי
PTH.
ידוע שרמת פוספאט נמוכה בהיפרקלצמיה מתווכת על ידי
PTH, זאת כיוון ש-PTH מגביר
הפרשת פוספאט בשתן (כמו שמוצאים בהיפר-פארא-תירואידיזם ראשוני). ב-
thyrotoxicosis, רמות גבוהות של ההורמון
החופשי
F3,
משפעלות אפופטוזיס בתאי כבד (
Upadhyay וחב’ ב-Hepatology
משנת 2004), מה שפוגע בדרישה לחמצן על ידי תאי הכבד, וגורם לעלייה קלה ברמת אנזימי
הכבד.

כיצד יש לטפל בחולה המוצגת כאן?
1
(.
רה-הידרציה – הקאות והשתנה מרובה תוצאה מ-תַּפֶּלֶת שֶּׁתֶן נפרוגנית (
nephrogenic diabetes insipidus)
המושרית על ידי היפר-קלצמיה עלולה לגרום למצב מסוכן של
hypovolemia. טיפול של רה-הידרציה
מגדיל את הסינון הגלומרולארי בכליות, והפרשה של סידן.
קצה העירוי של נוזלים לגוף, תלוי בגיל, בחומרת ההיפר-קלצמיה, ובמציאות של סיכון
לבבי או כלייתי. קצבי עירוי ורידי מומלץ של תמיסת
saline 0.9%
הם (א) 200-300 מיליליטר לשעה כקצב התחלתי המיועד להביא למתן שתן
בקצב של 100-150 מיליליטר לשעה; (ב) עירוי של 3-4 ליטר ביום, (ג) 1-2 ליטר במתן
גושי של עד שעה ובהמשך עירוי בקצב של 200-250 מיליליטר לשעה.

2). טיפול בביפוספונאטים –  תכשירים דוגמת pamidronate וחומצה זולדרונית הניתנים
בעירוי מעכבים את השפעול של אוסטאוקלסטים.
חומצה זולדרונית עדיפה על פמידרונאט, ביעילותה ובמשך התגובה. שני עירויים של 4 ו-8
מיליגרם הניתנים כל אחד במשך 15 דקות, עדיפים על 90 מיליגרם של פמידרונאט הניתנים
בעירוי של שעתיים (
Major
וחב’ ב-
Journal of Clinical Oncology משנת 2001).
חומצה זולדרונית מפחיתה ריכוזי סידן מהר יותר ומביאה לנורמליזציה של ריכוז הסידן
ב-80 עד 100% מהמקרים בפחות מ-3 ימים. מנה שנייה, אם היא נחוצה, יכולה להינתן לאחר
8 ימים. טיפולים בעזרת קלציטונין, או קורטיקו סטרואידים או משתני לולאה הם בעלי
השפעה זניחה.
Denosumab
הוא נוגדן חד-שבטי המעכב פעילות אוסטאוקלסטים על ידי פעילותו כנגד
RANK-L, אך תועלתו הקלינית עדיין
לא הוכחה (
Minisola
וחב’ ב-
British Medical Journal משנת 2015).

3) Thionamides– טיפול במחלת Graves חשוב לשליטה בתסמינים,
היפרקלצמיה ופגיעה בכבד.
Thionamides כגון CBZ
או
MMI מומלצים כטיפול קו ראשון.

את הטיפול ב-
CBZ
מתחילים במינון של 40 מיליגרם ליום (במנה אחת או שתיים). מחלת
Graves תהיה בשליטה לאחר 4-6
שבועות, פרק הזמן הנדרש כדי לרוקן את מאגרי היוד התוך-תירואידיים ואת הורמוני
התירואיד.
רצוי לנקוט בטיטרציה של מינוני התרופה כנגד הורמוני הבלוטה תוך הפחתת המינונים עד
לרמתם הנמוכה ביותר של 5-10 מיליגרם/יום. גישה טיפולית זו אמורה להימשך לפחות 12
חודשים.
יש הממליצים על טיפול ב-
CBZ
במינון יומי של 40 מיליגרם, בשילוב עם
levothyroxine
במינון של 100-125 מיקרוגרם/יום למשך 6-9 חודשים, ובהמשך להמשיך
בטיפול מינימלי יחידני של
CBZ עד להשלמת שנה של טיפול. אין כל יתרון לטיפולים אלה, בהקשר של
הישנות המחלה (
Vaidya
ו-
Pierce
ב-
British Medical Journal
משנת 2014). 

תרופות לטיפול בהיפר-תירואידיזם, ב-thyrotoxicosis, או במחלת Graves (ממשפחת thionamides כגון carbimazole , methymazole , propylthiouracil,
עלולות לפגוע בתפקוד הכבד, ולתסמינים דמויי-הפאטיטיס (
Cooper ב-New England Jpournal of Medicine
משנת 2005). אם אחרי הפסקת הטיפול ב-
thionamides חוזרת מחלת Graves, ההוריה היא לטפל ביוד רדיואקיטיבי,  או על ידי כריתת
התירואיד והמשך טיפול לכל החיים עם
levothyroxine

איך הסתכם הטיפול אצל גיבורת
סיפורנו? 
הגברת הגיבה טוב לעירויי saline, מיליגרם 60 מיליגרם pamidronate, ו-KCl, וכן ל-40 מיליגרם CBZ מדי יום. הגברת עברה
כריתת הבלוטה, כיוון שההיפר-תירואידיזם אצלה לא היה בשליטה, למרות 18 חודשי טיפול
במינון גבוה של
CBZ
היא המשיכה להיות מטופלת עם 75 75 מיקרוגרם לשארית חייה.   

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע. 

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים