מפגעים של צריכת אלכוהול, חלק ג`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה
(בדימוס), פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב' לחץ כאן      לקריאת חלק א' לחץ כאן

המשך מחלק ב' – התרופות הזמינות כיום לטיפול
במפגעי אלכוהול והמוגדרות כתרופות ה"גל הראשון" מתוארות כדלקמן: 

Disulfiram
(שם מותג Antabuse)
– תכשיר המשבש את המטבוליזם של אלכוהול, אך יש לו אלמנט טוקסי, והוא גורם יחסית
לתופעות לוואי רבות.
התכשיר שווק לראשונה בדנמרק בשנת 2008. ה-FDA מאשר שימוש פומי במינון יומי של 250-500 מיליגרם.
התכשיר מסייע לטיפול באלכוהוליזם כרוני על ידי יצירת רגישות חריפה לאתנול, בכך
שהוא מעכב את האנזים אצטאלדהיד דהידרוגנאזה המפרק את החומר הטוקסי אצטאלדהיד, וכך
הוא גורם שכל השפעות החמרמורת (hangover) תהיינה מורגשות מיד לאחר צריכת אלכוהול, ויכולות להימשך בין 30
דקות עד מספר שעות.
בין התופעות הללו נציין הסמקה, תחושה של פעימות בראש ובצוואר, כאבי ראש, קשיי
נשימה, בחילה והקאות שופעות, הזעה, תחושת צמא, לעתים כאבים בחזה, פעימות לב, קוצר
נשימה, טכיקרדיה, ירידה בלחץ הדם, היפר-ונטילציה (נשימת-יתר, המאופיינת על ידי
נשימה עמוקה ומהירה, העלולה להיות נלווית בתחושת נימול בקצות האצבעות, לחץ בחזה,
כאב ביד שמאל וסימנים נוספים המדמים התקף-לב), תחושת התעלפות, חוסר נוחות בולטת,
חולשה כללית, ורטיגו, טשטוש ראייה, ובלבול. במקרים חמורים יכולה להיווצר הפרעה
נשימתית, התמוטטות קרדיו-וסקולרית, הפרעת קצב לב, התקף-לב, אי-ספיקת לב גדושה,
איבוד הכרה, עוויתות ואף מוות.

Disulfiram משמש
לטיפול קו-שני, לאחר הטיפולים ב-acamprosate ו-naltrexone
במקרים של פיתוח תלות באלכוהול. במטבוליזם רגיל, אלכוהול מתפרק בכבד על ידי האנזים
alcohol dehydrogenase ליצירת אצטאלדהיד,
והאחרון מותמר על ידיacetaldehyde dehydrogenase  ליצירת נגזר בלתי רעיל  של חומצה אצטית, acetyl coenzyme A. אלא ש-dilsulfiram  מונע ריאקציה זו המופעלת
על ידי העיכוב של acetaldehyde dehydrogenase.
אחרי שתיית אלכוהול תחת השפעת disulfiram, הריכוז של אצטאלדהיד בדם יכול להיות גבוה פי-5 עד 10 יותר מאשר
הריכוז אותו מוצאים בשתיית אותה כמות אלכוהול ללא צריכת disulfiram. כיוון שאצטאלדהיד הוא
אחד הגורמים העיקריים לתסמינים של חמרמורת (hangover), נוצרת תגובה שלילית
מידית לצריכת אלכוהול.

אין לצרוך disulfiram אם אלכוהול
נצרך ב-12 השעות האחרונות. לא נוצרת עמידות ל-disulfiram, וכמה שצורכים אותו יותר
השפעתו חזקה יותר. כיוון ש-disulfiram נספג באיטיות במעי ואף מורחק לאט מהגוף, השפעתו עשויה להימשך
שבועיים לאחר נטילה ראשונה, לכן האתיקה הרפואית מחייבת את עדכון המטופל לגבי
השפעתו על צריכת אלכוהול (Wright ו-Moore
ב-American Journal of Medicine משנת 1990).
Disulfiram אינו מפחית את התשוקה
לאלכוהול, ולכן דלה ההיענות מצד אלכוהוליסטים לצריכה שלו. שיטות לשיפור ההיענות כוללות
שתלים תת-עוריים, המביאים לשחרור אטי של התכשיר לתקופה של מעל 12 שבועות. למרות ש-disulfiram נשאר
הטיפול הפרמצבטי הנפוץ ביותר לטיפוk באלכוהוליזם עד סוף המאה ה-20, היום הוא הוחלף על ידי acamprosate ו-naltrexone המיועדים להשפעה ישירה על
תהליכים פיזיולוגיים במוח הכרוכים בשימוש מופרז של אלכוהול. 

תופעות לוואי של שימוש ב-disulfiram ללא צריכת אלכוהול:
התופעות השכיחות ביותר הם כאבי ראש, תחושה מתכתית או תחושת שום בפה, לאחר טיפול ב-disulfiram נוצר בכבד תוצר מטבולי
בשם tryptophol,
שמשרה ישנוניות באדם (Cornford
וחב' ב-Journal of Clinical Investigation משנת 1979).
תופעות לוואי פחות שכיחה היא ירידה בחשק המיני (libido), בעיות כבד, פריחה
עורית, ודלקת עצבית. היו דיווחים על התרחשות של נוירו-טוקסיות, הגורמת לתסמינים
אקסטרה-פירמידליים ואחרים (Boukriche וחב' ב-Journal of Neurology משנת 2000). ביופסיות של עצב, הראו ניוון אקסונלי ונוירופתיה,
נוירופתיה מתרחשת לאחר תקופה "שקטה" של 5-6 חודשים והיא מתקדמת בעקביות,
אך לאחר הפסקת הטיפול הוא חולפת לחלוטין (Watson וחב' ב-Canadian Medical Association Journal משנת 1980). 

ההיסטוריה של גילוי disulfiram:
בשנת 1937 רופא שטיפל בעובדים מתעשיית הגומי בארה"ב, פרסם מאמר בו ציין
שעובדים הנחשפים ל-disulfiram
הראו תגובות שליליות בשתיית אלכוהול והדגיש שתכשיר זה עשוי לשמש כטיפול
באלכוהוליזם. תופעות דומות התגלו גם בעובדי תעשיית גומי בשוודיה.
בשנות ה-40 נבחן disulfiram
כטיפול בגרד (scabies)
הנגרם על ידי טפילים המועברים מחיות בית וגורם לתופעות עור. באותה תקופה בערך כאשר
הגרמנים שלטו בדנמרק, החלו Eric Jacobsen ו-Jens Hald,
כימאים בחברת התרופות הדנית  Medicinalco לחדש את ההתעניינות ב-disulfiram, תוך שניסו להשתמש בו לטיפול בטפילי מעיים.
בחברה זו היו מספר כימאים נלהבים מחסידי שימוש בתרופה לבדיקת השפעתה על עצמם (מעין
שפני ניסיון מרצון), ובמהלך ניסויים עצמיים אלו , הם גילו באופן מקרי ששתיית
אלכוהול בעת ובעונה אחת עם צריכת disulfiram, גרמה להם לתופעות לוואי בלתי רצויות באופן מתון (Altman בספר שהתפרסם בשנת 1998
בהוצאת האוניברסיטה של קליפורניה על אודות "מדענים שניסו על גופם תרופות
שונות").
שני מדענים אלה דיווחו על הממצא בשנת 1945, אך הנושא נרגע ל-3 שנים נוספות,
והתפרסם שוב על ידי Hald
וחב' בשנת 1948, זאת לאחר שרופא דני נוסף, Matensen-Larsen, שעבד עם אלכוהוליסטים, אכן נוכח לדעת שצריכה בו זמנית של אלכוהול
ו-disulfiram
אינה רצויה. 

Sodium oxybate – תכשיר זה
נועד במקור לטפל בנרקולפסיה או בחולשת שרירים פתאומית (קטפלקסיה) ובנטייה לשינה
בשעות היום. איטליה וצרפת היו המדינות הראשונות בהן נעשה שימוש בתכשיר זה לטיפול
בהתמכרות לאלכוהול ובתסמיני הגמילה מאלכוהול. סודיום אוקסיבט הוא מלח הנתרן של GHB או חומצה  γ-hydroxybutyric שמוכר יותר כסם האונס.
 סודיום אוקסיבט קיבל את אישור ה-FDA עם אזהרת black box בגין היותו מדכא את ה-CNS, ועלול לגרום למצוקה
נשימתית, לפרכוסים, לתרדמת ולמוות, בעיקר אם הוא נצרך עם מדכאים אחרים של ה-CNS, וכן בגלל שהוא עצמו עלול
לגרום התמכרות. מנגנון הפעולה של sodium oxybate אינו ברור. GHB הוא המטבוליט הנורמלי של GABA המגיבה עם הקולטן של GABAB. התכשיר נספג המהירות ויש לו זמינות ביולוגית של 88%. לחומר זה
נדרשים 30 עד 80 דקות להגיע לשיא ריכוזו בפלזמה, כאשר מעט מאוד ממנו מופרש בשתן,
וברובו הוא עובר מטבוליזם במספר שלבים והופך לדו-תחמוצת הפחמן ולמים.  

בשנים האחרונות החלו באיטליה מחקרים
על היעילות של סודיום אוקסיבט במצבי גמילה מאלכוהול, אך תוצאות מחקרים אלה לא היו
פסקניים.
יחד עם זאת יש עלייה בכמות מחקרים אלה והתכשיר אושר לשימוש למטרה זו באוסטריה. יש
מספר ראיות לכך שסודיום אוקסיבט יעיל יותר מאשר naltrexone ו-disulfiram בתחזוק הגמילה מאלכוהול
ומניעת הכמיהה לחזור לשתייה בתחום הזמן של 3-12 חודשים.

בסקירה משנת 2014, Gillian Keating תאר את סודיום אוקסיבט
כ"חלופה יעילה לטיפול בגמילה מאלכוהול ולתחזוק ההימנעות משתייה". אך
סקירה משנת 2018 קבעה שמגבלות הבטיחות של תכשיר זה, לא מאפשרות בשלב זה להמליץ
עליו ללא מגבלות שימוש.
אכן תכשיר זה עלול לגרום לעוויתות, טשטוש, בחילה, וכאבי ראש ב-10-20% מהצורכים
אותו, כאשר בחילות שכיחות יותר בנשים. בין 1-10% מצורכי תכשיר זה לוקים בגודש באף,
נזלת, גרון צורב, איבוד תיאבון, פגיעה בחוש הטעם, חולשת שרירים פתאומית, עצבנות או
דאגנות, מצב רוח דיכאוני, סיוטי שינה וחלומות פרועים, נדודי שינה, ורטיגו, מעידות,
רעדים, מפגעי שיווי משקל, קשיי ריכוז, בלבול או בעיות באוריינטציה, נמלול, טשטוש
ראייה, דפיקות לב, יתר לחץ-דם, קוצר נשימה, נחירות, בחילה והקאות, שלשולים וכאבי
בטן, הזעת יתר, פריחה עורית, כאבי פרקים, כאבי גב, התכווצות שרירים, הרטבה בשינה,
אי-אצירת שתן, ונפיחות בגפיים. אכן, תכשיר לא אטרקטיבי במיוחד.

לסיכום, אלכוהוליות שהיא אחת הרעות
החולות של המציאות בה אנו חיים, ממשיכה לרכז עניין רב בתחום התכשירים שנועדו למנוע
אותה. על כן סיפורנו בשלב זה תם אך לא נשלם, ועוד נחזור לדון בשתיית יתר, נזקיה
והתכשירים למנוע אותה בעתיד הקרוב.  

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.