מפגעים של צריכת אלכוהול, חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), פקולטה לרפואה, אוניברסיטת
תל-אביב.

לקריאת חלק א'
לחץ כאן

האינטראקציה הראשונה בין גן לבין השפעה סביבתית בכל הקשור
לאלכוהוליזם, נמצאה בפולימורפיזם ra1729578, בגן PRKG1,
המקודד לאנזים cGMP-dependent protein kinase 1, מה שמיתן את ניסיון החיים הטראומטי שגרם בדרך כלל לשתיית אלכוהול
מוגברת (Polimanti
וחב' ב-Molecular Psychiatry משנת 2018, ו-Heilig וחב' ב-Genes & Brain Behavior משנת 2017).
בנוסף, מנגנונים אפיגנטיים הכוללים מודיפיקציה של histone ומתילציה שלDNA  באופן הולך וגובר בפתו-פיזיולוגיה של מפגעי
צריכת אלכוהול, כאשר השפעת גורמים סביבתיים דוגמת עקה נפשית משחקת תפקיד בהתמכרות
לטיפה המרה (Pucci
וחב' ב-Neuroscience Behavioral Review משנת 2018, ו-Pandey וחב' ב-Neuropharmacology משנת 2017).

גורמי סיכון אישיותיים יכולים להיות לפחות באופן חלקי רגישים לגורמים
גנטיים. לדוגמה, מחקר בקרב תאומים, הראה שאימפולסיביות הוא גורם סיכון גנטי הקשור
למפגעי אלכוהוליזם (Rosenstrom
וחב' ב-Addiction
משנת 2018).
מספר גורמי סיכון סביבתיים, יכולים לתרום למפגעי השתייה המוגזמת. וכך, שכיחות של
שתיית יתר נוטה להיות גבוהה יותר בקבוצות של תרבות המאמצת גישה סלחנית יותר לשתייה
כבדה, ואף להשתכרות. בתרבויות אלו, אלכוהול זמין יותר ומחירים זולים יותר,
והפרסומות לשתיית אלכוהול מעודדות זאת (Morgenstern וחב' ב-Addiction
משנת 2014, Casswell
וחב' ב-Drug & Alcohol Review משנת 2018, ו-Castaldelli-Maia וחב' ב-International Review of  Psychiatry
משנת 2014).

כמו כן, הציפיות מ"יתרונות" שתיית אלכוהול יתרה על הקשרים
החברתיים, הפחתת דאגות, ושיפור הביצועים המיניים, מדרבנים שתיינים להתמיד בהרגלם (Chartier וחב' ב-Psychiatric Clinics North America
משנת 2010).
גורמי סיכון נוספים כוללים חוסר תמיכה משפחתית, בעיות התנהגות ומצבי רוח, ושליטה
עצמית ירודה (Yap
וחב' ב-Addiction
משנת 2017, ו-Yang
וחב' ב-Frontiers in Neurosciences משנת 2018).
בקרב בני-נוער ובליינים בשנות העשרה לחייהם, אין ספק ששתיינות של חברי חוג הידידים
הקרוב, הוא המניע החזק ביותר ללכת בעקבות השתיינים (Leung וחב' ב- Health
& Psychological Reviewמשנת 2014).
גורמים הוריים, כגון חוסר השגחה הורית, שתיינות של הורים, וגישה חיובית של הורים
ביחס לצריכת אלכוהול, מהווים גורמי סיכון בעיקר לשתיינים הצעירים. בשנת 2018 מחקר
פרוספקטיבי הראה שהורים שתיינים, הם לכאורה גורם הסיכון המשמעותי ביותר לגבי בני
משפחה צעירים (Nattick
וחב' ב-Lancet Public Health).

לאלכוהול יש השפעות בולטות בהעברת איתותים גלוטמינרגית, ו-GABA-ארגית, בעיקר על ידי סיוע
לקולטן של GABAA,
ועיכוב האיתות דרך הקולטן NMDA או N-methyl-D-aspartate.
אין ספק שהשפעת אלכוהול בעיקרה מתרחשת במוח, שם הוא פועל על מסלולי האיתותים
המוחיים (Koob
ו-Volkow
ב-Lancet Psychiatry
משנת 2006). ההשפעות המפצות של אלכוהול, התפתחות התַּמְרִיץ (incentive) לשתייה, ולעתים אף
ההשתוקקות לשתיית בולמוס (binge drinking), מביאים לידי שינויים בכמות הדופאמין ושל פפטידים אופיואידים
בגנגליונים הבזליים.

ההופעה של מוּעָקָה (דִּיסְפוֹרְיָה) או מצב של עקה, המאפיינים
שלב של הימנעות משתייה (מה שנוהגים לכנות "הצד האפל של מפגע צריכת
אלכוהול"), יכולים לשקף ירידה בתפקוד הדופאמינגי, וגיוס של נוירוטרנסמיטורים
מעודדי עקה ב-amygdala.
אזור זה במוח מעורב בוויסות הפעולה
של המערכת ההורמונלית ושל מערכת העצבים
האוטונומית.
האמיגדלה מעוררת את התגובה הראשונית לגירוי וקובעת
האם כדאי להיחשף אליו או להימנע ממנו. ההתייחסות לאמיגדלה היא כאל אזור רגשי
המקושר לתהליכים של פחד. היא רגישה מאוד להורמוני דחק ומעורבת בוויסות רגשי
ובתגובה הרגשית לסכנה. הכמיהה לשתיית אלכוהול, עלולה לעודד ירידה בשליטה העצמית,
וביכולת להבין את המשמעות הבריאותית החמורה של התנהגות זו. 

לנוירוטרנסמיטור גלוטמאט, יש כנראה תפקיד מרכזי בפאזת הכמיהה (craving), אך אין ספק שיש
נוירוטרנסמיטורים נוספים המשמעותיים בפתו-פיזיולוגיה של מפגעי צריכת אלכוהול (Volkow וחב' ב-New Enland Journal of Medicine
משנת 2016).
מנגנונים ביולוגיים יכולים גם להסביר את ההבדל בשכיחות ובאופי המפגעים הנגרמים
מאלכוהול לגברים ולנשים (Erol ו-Karpyak
ב-Drug & Alcohol Dependence משנת 2015). לדוגמה, מחקר
PET של שתיינים
"חברתיים" הראה שרמת ההפרשה של דופאמין באזור ה-ventrostriatum של המוח גבוהה יותר
בגברים מאשר בנשים. אזור זה הוא חלק מה-striatum המורכב מ-nucleus
accumbens ומגבעול הריח (olfactory tubercle). ה-  ventrostriatum קשור לתהליך עיבוד תחושת
ההנאה (reward processing).

 ה-nucleus accumbens הוא מרכיב חשוב ב-ventral striatum המיוצג בתרשים על ידי
נקודה אדומה. מנגנון זה יכול לתרום להבדלים הבין-מגדריים באשר להיחשפות לנזקי
אלכוהול. 

ההתבטאות הקלינית והטיפול:
מפגעי צריכת אלכוהול הם בין המפגעים עם אפשרויות הטיפול המעטות ביותר. מחקר גדול
המייצג למעלה מ-13,000 מטופלים, ו-358 רופאי משפחה ב-6 מדינות באירופה, מצא שרק
22.3% מאלה עם התמכרות לאלכוהול קיבלו טיפול התערבותי  (Rehm וחב' ב-Annals of Family Medicine משנת 2015).
למעשה, השכיחות הגלובלית של הטיפולים באלכוהוליסטים דומה מאוד לממצאים באירופה,
ומדובר ב-21.9% מטופלים (Kohn וחב' ב-   Bulletin of
World Health Organization משנת 2004).
עד כמה שהדברים נשמעים מפתיעים שיעור האלכוהוליסטים המטופלים בארה"ב הוא אף
נמוך יותר (Rehm
וחב' ב-Alcoholism
משנת 2014, ו-Kranzler
ו-Soyka ב-JAMA משנת 2018).
נתונים אלה מדגישים שהטיפול בשתיינות נמוך משמעותי מזה הנהוג במחלות נפש אחרות,
וזאת למרות שהוכחה העלות-יעילות של טיפול זה (Rehm ו-Barbosa ב-Expert Review of Pharmacoeconomic Outcomes Research משנת 2018, ו-Leucht וחב' ב-BMC Medicine
משנת 2015). 

שתיינים שמעדיפים לא לקבל טיפול כלל, או אלה הפונים לעזרה טיפולית
בשלב מאוחר מאוד של המצוקה בה הם מצויים, מתאפיינים על ידי דרגה גבוהה של התנתקות
חברתית, צריכת אלכוהול מוגברת, תחלואות נלוות ותפקוד כללי לקוי (Rehm וחב' ב-European Psychiatry משנת 2015).
גם חששם של שתיינים מהסטיגמה שתדבק בהם אם יפנו לסיוע פסיכיאטרי או אחר, מונע בעדם
את הפנייה לטיפולים הללו (Probst וחב' ב-Substance Abuse Treatment Preventive
Policy משנת 2015).
הסטיגמה מנת חלקם של שתיינים  מורכבת מהיבטים של מסוּכּנוּת לסביבה ואגרסיביות.

אכן, ברוב המדינות לא קיימת מסורת של בדיקות סקר המיועדות לזהות
שתיינים במסגרת של מה שידוע כ-PHC או –Public health care, וגם במדינות בהן יש תקנות והנחיות לבדיקות כאלו, רק מספר קטן של
שתיינים עוברים אותן (על פי דו"ח של ה-NIH מפברואר 2019).
בשני האזורים האירופיים בהם רמת הסריקה של שתיינות על ידי רופאי משפחה נמוכה
במיוחד (קטלוניה בספרד ודרום בריטניה), האחוז הממוצע של שתיינים הנסקרים לזיהוי
הבעיה אינו עולה על 5.9% (על פי Anderson וחב' ב-Addiction
משנת 2016). שלושת המפגעים הגורמים להגברת אחוז בחינת שתיינות זעום זה הם נדודי
שינה, יתר לחץ-דם ופציעות מסיבות כלשהן (Rehm וחב' ב-Alcohol
& Alcoholism
משנת 2016, ו-Lange
וחב' ב-Alcohol Clinical & Experimental Research משנת 2019).
רופאי משפחה רבים מצהירים על כך שהם חושדים בשתיינות של מטופל על בסיס ריח אלכוהול
הנודף מנשיפת פיהם, על בסיס עיניים אדומות, אנזימי כבד מוגברים או תחלואות אחרות
שאינן בהכרח נכללות כקריטריונים רשמיים.   

התנהלות וטיפולים בשתיינות:
לפני שנדון בטיפולים של מצבי שתיינות חריפים או בהתנהלות לטווח ארוך, נציג את
ההתערבויות הנוכחיות הזמינות בתחומים הפסיכו-חברתיים והפרמקולוגיים. במחקר המכונן,
המרשים ומאוד מצוטט של Miller
ו-Wilbourne
על היעילות היחסית של הטיפולים שהתפרסם בשנת 2002 ב-Addiction, נמסר שטיפולים פסיכו-חברתיים
כגון ייעוץ לזמן קצר, טיפול להגברת המוטיבציה, תגבור העידוד והחיזוק על ידי הסיבה
הקרובה, שינוי-עצמי מודרך, וחיזוק מיומנויות בהיעדר אלכוהול, כל אלה מדורגים בין
עשרת ההתערבויות היעילות ביותר, בעיקר אם הם מתבצעות במשולב עם מספר תכשירים
תרופתיים.
יחד עם זאת, יש להדגיש שנכון לשנת 2018, עדיין לא זוהתה באופן המוסכם על הכול,
השיטה היעילה ביותר מאלה שהוזכרו (Miller ו-Moyers
ב-Addiction
משנת 2015, ו-Magill
וחב' ב- Alcohol Clinical & Experimental Research משנת 2015). 

מעניין לציין שבעידן המרשתת (internet), החלו להופיע שיטות טיפול חדשות (Riper וחב' ב-PLos Medicine משנת 2018, ו-Kaner וחב' ב- Cochrane Database Systemic Review
משנת 2017). גישות אלה שואפות להחדיר ידע בדבר תהליכים נוירו-קוגניטיביים
ופתו-פיזיולוגיים למערכת הטיפולית למניעת מפגעי אלכוהוליזם (Naqvi ו-Morgenstern ב-Alcohol Research משנת 2015, ו-Wiers וחב' ב-Clinical Psychology Science
משנת 2013).

התרופות הזמינות כיום לטיפול במפגעי אלכוהול והמוגדרות כתרופות
ה"גל הראשון" מתוארות כדלקמן: 
Acamprosate  (שם מותג-Campral) – תרופה מסייעת בתהליך
הגמילה מאלכוהול ומשככת את תסמיני הגמילה בעת ההתנזרות מהשתייה והיא נחשבת
לבטיחותית לשימוש מבחינת תופעות לוואי.
התרופה עוזרת להחזרת איזון של מסלולים מוחיים אשר יוצאים מאיזון בעקבות צריכה
ממושכת של משקאות אלכוהוליים. התרופה מדמה פעילות נוירוטרנסמיטרים במוח. FDA מאשר מינון פומי יומי של
2,000 מיליגרם, כאשר בניסויים קליניים התכשיר נבחן במינונים יומיים של 1,000-2,000
מיליגרם.
הפרמקודינמיקה של acamprosate
מורכבת ואינה ברורה באופן סופי, אך ההשערה היא שהתכשיר פועל כאנטגוניסט של קולטן NMDA, ומשמש כמודולטור אלוסטרי
חיובי של הקולטנים ל-GABAA.

תופעות הלוואי הן שלשולים, פריחה עורית וגרד, והשפעה על הליבידו. ניתן לצריכה על
ידי מטופלים עם מחלת כבד.  

נמשיך ונדון במפגעי אלכוהול במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.