פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית (בדימוס), מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב. 
אבני כליות ומצב הסיסטמי הכרוך באבנים אלה, הוא בעל השפעה ניכרת על הבריאות ועל ההוצאות הכלכליות בארה"ב ובעולם כולו (Sakhaee וחב' ב-Current Opinion Nephrology & Hypertension משנת 2008, ו-Yau וחב' ב-Kidney International משנת 2024).
בשנים האחרונות השכיחות של אבני כליות גדלה במקביל עם המגיפה של obesity ושל התסמונת המטבולית כמו גם עם המחלה הקרדיו-כלייתית. מאז שנת 1988, כאשר ה-FDA אישר טיפול באשלגן ציטראט למנוע נפרוליתיאזיס נשנה, שום תרופה אחרת הוכנסה למניעה שניונית של אבני כליות.
מעכבים של sodium-glucose cotransporter-2 (להלן SGLT-2) הם טיפול מקובל לטיפול בסוכרת type 2, והתברר גם כן שהם מהווים משפחה תרפויטית חדשה עם יתרונות למניעה של מחלה קרדיו-כלייתית (McCormick וחב' ב-British Medical Journal משנת 2024).
מספר מילים על מעכבי SGLT-2:
עיכוב פעולתו משרה הפחתה של הספיגה מחדש של גלוקוז מהשתן, ובכך להגביר את הפרשת סוכר זה מגופם של סוכרתיים. הפרשה מוגברת של גלוקוז משפרת את ההיפר-גליקמיה, מפחיתה את רמת המוגלובין המסוכרר, מפחיתה את ריכוז אינסולין על ידי שיפור בתנגודת הכבד לאינסולין.
השפעת תכשירים אלה נמשכת לפחות שנתיים, ושניים מהם dapaglifozin ו-canaglifozin אושרו לשימוש בארה"ב ובאירופה. כל התרופות ממשפחה זו נלקחות באופן פומי במינון של 5-10 מיליגרם ליום, ואינן תלויות באינסולין לצורך פעילותן. מטה-אנליזה של 8 תרופות מקבוצה זו מפחיתות את ערכי המוגלובין מסוכרר ב-66% עד 95%, זאת בהשוואה לפלצבו.
חלבוני SGLT הם חלבונים גדולים הנקשרים ל,Hexose ותפקידם הוא לאפשר מעבר של גלוקוז דרך ממברנה שמצפה חלל, ותהליך אקטיבי זה חל במקביל לקשירת נתרן לאתרים חוץ-תאיים הגורמת לשינוי במבנה המרחבי של החלבון שחושף את אתר הקשירה של . Hexose קיימים שישה סוגים שונים והעיקריים הם GLT1 ו- SGLT2 הנמצאים במספר רקמות כגון לב, מוח, כליה, ערמונית, אשכים, כליה ובעיקר במעי הדק, שם הם אחראיים לקליטת גלוקוז ומעורבים גם בהפרשה של האינקרטינים Gastric Inhibitory Polypeptide ו-.Glucagon-like Peptide-1 SGLT2 ממוקם בעיקר בכליה בחלק המקורב של הצינור המאסף.
לכליה תפקיד מרכזי במַאֲזָן של גלוקוז באמצעות שני מנגנונים: ייצור מחדש של גלוקוז (Gluconeogenesis) וספיגה של הגלוקוז שעבר סינון באבובית המתרחשת בחלק המקורב של הצינור המאסף (Proximal tubule).
SGLT2 באנשים בריאים אחראי ל-90% מהספיגה החוזרת של גלוקוז שעבר סינון באבובית ו-SGLT1 אחראי לספיגה של ה-10% הנותרים.
באנשים עם תפקוד כלייתי תקין ורמות גלוקוז תקינות בדם יש סינון של כ- 180 גרם גלוקוז ביום וכמות זו נספגת כולה באמצעות חלבוני SGLT. גם בערכים של גלוקוז עד 180-200 מיליגרם לדציליטר) יש עדיין ספיגה מלאה של גלוקוז. לעומת זאת, באנשים עם סוכרת יש עלייה ב-SGLT1 וב-SGLT2 בכליה מה שתורם להיווצרות היפרגליקמיה. כבר לפני יותר מ-30 שנה הועלתה ההצעה להוריד את ערכי הגלוקוז בחולי סוכרת על ידי הגברת הפרשת הגלוקוז בכליה.
במחקר של McCormick וחב' נבחנה השפעת מעכבי SGLT-2 במבוגרים קנדיים עם נפרוליתיאזיס נשנית וסוכרת type-2 (Paik וחב' ב-Diabetologia משנת 2021). החוקרים השוו טיפול עם מעכבי SGLT-2 לזה של תכשירים מתחרים, כולל אגוניסטים של הקולטן ל-glucagon-like peptide-1 (להלן GLP-1) וכן למעכבים של dipeptidylpeptidase-4 (להלן DPP-4), במטופלים עם נפרוליתיאזיס נשנית וסוכרת type-2, עם או בלי צפדינה (goat).
התוצא העיקרי היה אבחון של נפרוליתיאזיס במחלקת טיפול נמרץ, או ביקורים תכפים במחלקה זו בשל כאבים חדים בכליות, שהצריכו פרוצדורות אורולוגיות. שיעור הנפרוליתיאזיס הנשנה היה משמעותית נמוך יותר בערך ב-33%, בקרב מטופלים שהחלו טיפול עם מעכבי SGLT-2, בהשוואה לאלה שטופלו עם אגוניסטים של הקולטן ל-GLP-1: 105.3 לעומת 156.4 אירועים לכל 1,000 שנות חיי אדם, או 67%.
בקרב מטופלים עם שילוב של נפרוליתיאזיס ו-goat, הטיפול עם מעכבי SGLT-2 היה כרוך עם שיעור נמוך יותר של נפרוליתיאזיס נשנה וכן עם התלקחויות של goat, בהשווה לאגוניסטים של הקולטן ל-GLP-1 כמו גם מעכבים של DPP-4.
המחקר הייחודי של McCormick וחב' אישר את העובדה שטיפול עם מעכבי SGLT-2, יכול להוות אסטרטגיה נוספת עבור מטופלים עם אבני כליות ועם סוכרת .type-2 הממצאים של מחקר זה נמצאים במתאם עם מחקר גדול נוסף בארה"ב, אשר הראה שבקרב אלה עם סוכרת type 2, אלה הנוטלים את המעכבים של SGLT-2 נמצאה ירידה משמעותית בסיכון לאבני כליות בהשוואה לאלה הנוטלים אגוניסטים של הקולטן ל-GLP-1 או אלה הנוטלים מעכבי DPP-4 במעקב שנמשך עם חציון של 192 יום (Cosentino וחב' ב-Diabetes Research & Clinical Practice משנת 2019).
לסיכום, מחקר תצפיתי המשווה מעכבים של SGLT-2 עם אגוניסטים של הקולטן ל-GLP-1 במטולים עם סוכרת type 2, הראה ירידה בולטת בסיכון לאבני כליות נשנים בקרב נוטלי מעכבים של SGLT-2 (Balasubramanian וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2022).
שתי מטה-אנליזות קודמות של ניסויים קליניים המעריכים מעכבים של SGLT-2 במטופלים עם סוכרת type 2 הניבו תוצאות מעורבות: אחת מהן לא מצאה הבדל בסיכון לאבני כליות בהשוואה לפלצבו (Harmacek וחב' ב-Journal of the American Society of Nephrology משנת 2022), והשנייה דווחה על הפחתה סטטיסטית משמעותית בסיכון לאבני כליות בהשוואה לפלצבו (Anan וחב' ב-Pharmacological Research משנת 2022).
מנגנון הפעולה:
למרות שראייה טובה מציעה כעת שמעכבי SGLT-2 עשויים לסייע במניעת הופעה נשנית של אבני כליות, מנגנון הפעולה של מעכבים אלה עדיין אינו מובן לחלוטין. מספר מנגנונים אפשריים: ראשית, הפרשה אוסמוטית של כמות שתן גדולה מהרגיל ומיהול השתן אמורים להפחית את הריוויון המוגבר של השתן, שעלול להגביר את יצירת הגבישים של מלחים יוצרי אבנים. שנית, הגברה בהפרשת ציטראט בשתן כפי שהודגמה קודם לכן במתנדבים בריאים המטופלים עם empaglifozin המושווית לפלצבו, עשויה להיות בעלת השפעה חיובית במטופלים עם יצירת אבני כליות הכרוכים בריכוז סידן (Dhayat וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2023).
לבסוף ההשפעה המגינה כנגד אבני כליות יכולה להיות מוסברת על ידי הפעולות נוגדות הדלקת של מעכבי SGLT-2 מה שמשפיע על המאזן בין הציטוקינים תומכי הדלקת לבין אלה האנטי-דלקתיים, מה שיכול לסייע ליצירת אבני כליות. ניסוי עדכני עם hydrochlorothiazide המהווה טיפול מקובל במצבים של אבני כליות בגין hypercalciuria, נכשל בהדגמה של ההשפעה המשוערת שלו בהפחתת יצירת אבני כליות.
יחד עם זאת, סיבה אחת להתייחס למעכבי SGLT-2 במקום hydrochlorothiazide לטיפול באלה הנוטים לייצר אבני כליות, נעוצה בעובדה שהן הופעת סוכרת ו-goat שכיחים יותר בקרב משתתפי הניסוי המקבלים hydrochlorothiazide בהשוואה למקבלי פלצבו.
מחקרם של McCormick וחב' מחזק את הראייה של שימוש במעכבי SGLT-2, במטופלים עם נפרוליתיאזיס נשנית, עם סוכרת type 2, ו-goat.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
01/12/2024
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
