פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב. 
Lerodalcibep הוא תכשיר חדש מהדור השלישי של מעכבי PCSK9 ומסתבר שהוא מפחית את רמת LDL בדם למעלה מ-50% לאחר טיפול של שנה במטופלים בסיכון גבוה למחלה קרדיו-וסקולרית בניסוי phase 3.
ממצאים אלה נרשמו ב-90% מהמטופלים המקבלים lerodalcibep, בהשוואה ל-16% בלבד מהמטופלים עם פלצבו, למרות שכל המטופלים טופלו גם עם סטטינים ו-ezetimib, התכשיר החדש מספק לרופאים אנטגוניסט פרקטי יותר של PCSK9, שניתן להזריקו אחת לחודש, ובכך הוא מהווה חלופה אטרקטיבית לנוגדנים חד-שבטיים המוזרקים אחת לשבועיים, והוא לבטח יותר אפקטיבי מאשר טיפול עם ,small interfering RNA זאת על פי Eric Klug, הקרדיולוג מאוניברסיטת Witwatersrand ביוהניסבורג.
ממצאי המחקר LIBerate-HR שהוצגו בכינוס האמריקני של הקולג' הקרדיולוגי משנת 2024. המטרה הראשונה היא להשיג הפחתה של לפחות 50% ברמת LDL.
הארגונים AHGA והאיגוד האירופי לקרדיולוגיה ממליצים שרמת LDL לא תהיה גבוהה מ-55 מיליגרם/דציליטר לאלה עם סיכון גבוה מאוד לאוטם שריר הלב או לשבץ מוחי, ולא תהיה גבוהה מ-70 מיליגרם/דציליטר למטופלים בסיכון גבוה. על פי Klug רוב המטופלים אינם משיגים רמות אלו בטיפול עם סטטינים ועם ezetimibe וזקוקים לתרפיה נוספת.
תפקידו של PCSK9 בפירוק הקולטן ל-LDL-C:
האנזים PCSK9 פועל על ידי הפחתת כמות הקולטנים ל-LDL על פני ההפאטוציטים. עובדה זו הודגמה לראשונה במודל של עכברים על ידי Park וחב' ב-J Biol Chem משנת 2004, ע"י Maxwell וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 2005, וכן על ידי Lalanne וחב' ב- Lipid Res משנת 2005, ו-Rashid וחב' ב-Proc Natl Acad Sci משנת 2005.
לאחר מכן נמצא שעובדה זו נכונה גם באדם, כאשר מוטציות הפוגעות בפעילות PCSK9 מפחיתות רמת LDL-C בפלזמה (Zhao ב-Am J Human Genet משנת 2006 ו-Hooper וחב' ב-Atherosclerosis משנת 2007). ניסויים בחיות knockout הראו בבירור ש-PCSK9 נקשר ל-LDLR לצורך השמדתו (Lambert ב-Endocrinol משנת 2006 ו-Benjannet וחב' ב-J Biol Chem משנת 2006.
ההדגמה האלגנטית ביותר של גורל הקולטן אליו נקשר LDL כתוצאה מפעילות PCSK9 נעשתה על ידי Lagace וחב' ב-J Clin Invest משנת 2006. אנזים זה הוא סרין-פרוטאזה המקודדת על ידי גן המורכב מ-12 exons הממוקם בכרומוזום p32.31. האנזים מסונתז בעיקר בכבד וכן במעי הדק ובכליות כפפטיד קודמן שמשקלו המולקולארי בערך 75,000 דלטון המכיל 692 חומצות אמינו.
האנזים מסונתז עם signal peptide בעמדות 1-30 ברצף החלבון בקצה ה-N טרמינלי, מקטע prodomain בעמדות 31-152 חומצות אמינו, מקטע קטליטי בעמדות 153 עד 451 המכיל את שלישיית חומצות האמינו המוקפדת Asp-His-Ser, ומקטע הקצה ה-C טרמינלי עם חומצות האמינו 452-992 ברצף (Benjannet וחב' ב- J Biol Chem משנת 2004).
הקודמן pro-PCSK9 עובר ברטיקולום האנדופלזמטי תהליך ביקוע אוטו-קטליטי תוך-מולקולארי, בין חומצות אמינו Gln152 ל-Ser153, ליצירת האנזים הבשל שמשקלו המולקולארי כ-62 אלף דלטון, שכן ביקוע ה-prodomain נחוץ לצורך ההבשלה וההפרשה של PCSK9 .
יש לציין שלאחרונה הודגם שחלוף המתבצע באופן טבעי בנקודת המפגש בין מקטע ה-prodomain לבין המקטע הקטליטי, בו חומצת אמינו Gln152 משוחלפת על ידי היסטידין (Gln152His), מוטציה זו (המוגדרת כ-loss-of-function) מונעת את הביקוע האוטו-קטליטי, מונעת את הפרשת CSK9 מתאים הפאטוציטים והיא כרוכה בירידה של 48% ברמת LDL-C בפלזמה, שכן האנזים אינו פוגע בקולטנים של LDL-C, כפי שמצאו Mayne וחב' במשפחת צרפתית-קנדית בקוויבק, ודיווחו ב-Clin Chem בשנת 2011.
לאחר הביקוע, מקטע ה-prodomain יוצר קשרי מימן עם חומצות אמינו חיוניות במקטע הקטליטי, ובכך מונע גישה וזמינות של מצעים פוטנציאליים אחרים לגומחה הקטליטית של PCSK9 (עפ"י Cunningham וחב' משנת 2007 ב-Nat Struct Mol Biol). היכולת של PCSK9 לעודד את הרס הקולטנים ל-LDL-C, אינה תלויה אם כן בפעילות הקטליטית של האנזים, מה שמצביע על כך ש-PCSK9 פועל כאנזים בן-לוואי( chaperone) צורת פעילות ייחודית בין סרין-פרוטאזות (עפ"י Li וחב' ב- Biochem J משנת 2007 וכן McNutt וחב' ב-J Biol Chem משנת 2007).
Lerodalcibep ניתן במינון נמוך בהזרקות תת-עוריות חד חודשיות שהן יותר נוחות מסוגי טיפולים אחרים, וניתן אף לשמור את התכשיר על המדף בחדר בלי צורך לשומרו במקרר.
הניסוי LIBerate-HR כלל 922 מטופלים עם CVD או בסיכון גבוה או מאוד גבוה לאוטם שריר הלב (להלן MI) או שבץ מוחי ב-66 מרכזים רפואיים ב-11 מדינות. הגיל הממוצע של משתתפי הניסוי היה 64.5 שנה, 77% הם היו לבנים ו-55% היו גברים. מבין המשתתפים, 84% נטלו סטטינים, 16.6% נטלו ezetimibe, לרבע מתוכם הייתה סוכרת, ו-10% מהם לקו בהיפרכולסטרולמיה משפחתית תורשתית. המטופלים חולקו אקראית לשתי קבוצות: 615 מתוכם הוזרקו תת-עורית עם 300 מיליגרם של lerodalcibep ואילו 307 מתוכם הוזרקו עם פלצבו למשך 52 שבועות.
הרמה הממוצעת של LDL בבסיס הניסוי הייתה 116.9 מיליגרם/דציליטר. בהשוואה לפלצבו, lerodalcibep הפחית את רמת LDL ב-56.19%, לאחר 52 שבועות (p<0.0001). ההפחתה האבסולוטית של רמת LDL הייתה 60.6 מיליגרם/דציליטר לאחר 52 שבועות של טיפול.
על פי Klug, על כל הפחתה של 40 מיליגרם/דציליטר ברמת LDL נרשה הפחתה באירועים קרדיו-וסקולריים עיקריים בשיעור של 20-23%, ואילו הפחתה של 60 מיליגרם/דציליטר ברמת LDL, הביאה להורדה של 30-35% באירועים אלה. כל הקבוצות שנחקרו הגיבו לטיפול עם lerodalcibep באופן חיובי: גברים ונשים, בני 65 שנה ומעלה או מטה, בעלי BMI גבוה או נמוך, לבנים, שחורים או אחרים, נוטלי סטטינים או אלה שאינם נוטלים אותם, סוכרתיים או לא-סוכרתיים, אלה עם היפר-כולסטרולמיה משפחתית או אלה ללא מחלה זו.
בסך הכל 94% מהמטופלים הגיבו בהורדה של 50% לעומת 19$ בקרב מטופלי פלצבו. מבין אלה עם סיכון גבוה לתחלואה קרדיו-וסקולרית 90% הגיבו באופן זה, לעומת 12% ממטופלי פלצבו, ובין אלה עם סיכון מאוד גבוה לתחלואה זו 96% הגיבו חיובית לעומת 21% במטופלי פלצבו.
הטיפול הפחית גם את non-high-density lipoprotein cholesterol ב47%, את apolipoprotein B ב-43%, ואת Lp(a) ב-33%. Lerodalcibep היה סביל בקרב המטופלים, עם מספר המטופלים שהגיבו עם לפחות תופעת לוואי אחת היה דומה לזה של פלצבו (71.6% לעומת 68.1%), וכן היה מספר דומה של מטופלים שהגיבו עם לפחות תופעת לוואי חמורה אחת (12.4% לעומת 13.4%). לפיכך, מספר הנוטשים את המשך הטיפולים היה דומה: 4.2% לעומת 4.6% במטופלי פלצבו.
בחודש אוגוסט 2024 יוגש תכשיר החדש ל-FDA לקבלת אישורו לשיווק. Dave Dixon ראש המחלקה לפרמקולוגיה ב-Virginia Commonwealth University , השיבח את התכשיר החדש, בפרט לאור העובדה ש-30% ממטופלי סטטינים סובלים מתופעות לוואי בלתי נסבלות.
תכשיר נוסף recaticimab נוסה בניסוי RERMAIN-2 במטופלים עם היפר-כולסטרולמיה לא-משפחתית והיפרליפידמיה. זהו נוגדן חד-שבטי חדש בעל תקופת מחצית חיים ארוכה המאפשר טיפולים למשך ארוך יותר, על פי Xin Du מבית החולים Anzhen בבייג'ין.
תכשירים קודמים כגון alirocumab ו-evolocumab היו צריכים להינתן אחת לשבועיים או לארבע שבועות, בעוד ש-recaticimab יכול להינתן אחת ל-12 שבועות. תוצאות הניסוי של Xin Du הוצגו בכינוס השנתי של איגוד הלב האמריקני.
ניסוי REMAIN-2 גייס 692 מטופלים כנגד פלצבו שחולקו ל-3 קבוצות: אלה שטופלו אחת ל-4 שבועות במינון 150 מיליגרם/ק"ג משקל; אלה שטופלו עם 300 מיליגרם/ק"ג אחת ל8 שבועות; אלה שטופלו עם 450 מיליגרם/ק"ג אחת ל-12 שבועות. הניסוי נערך בין יוני 2021 ל-מארס 2023.
הגיל הממוצע של משתתפיו היה 56 שנה כאשר 64% מתוכם היו גברים. אחוז גבוה של משתתפים, 87% עד 93.5%, השלימו את הניסוי בכל שלושת הקבוצות. כל משתתפיו היו בעלי רמה גבוהה של LDL מעל 70 מיליגרם/דציליטר בבסיס הניסוי, למרות נטילת סטטינים בין אלה עם מחלה קרדיו-וסקולרית ומעל 100 מיליגרם/דציליטר בין אלה ללא מחלה זו.
Recaticimab הפחיתה רמת LDL ב-53.4% עד 62% לעומת פלצבו, לאחר 24 שבועות של הטיפול, ושיעור ההורדה של LDL נותר גבוה לאחר 48 שבועות בשיעור של 48.4% עד 64%.
לתכשיר הייתה גם השפעה חיובית על רמות ליפידים אחרים, כגון non-LDL שפחת ב-47 עד 55%, Apo(b) שפחת ב-42 עד 53% ו-Lp(a) שפחת ב-29 עד 39.5%. הניסוי הדגים בטיחות וסבילות טובות.
תופעות לוואי שכיחות עם תדירות של למעלה מ-5% בטיפול עם recaticimab היו הדבקות של מערכת הנשימה העליונה, רמת חומצה uric בשתן גבוהה, הדבקות במערכת השתן, רמת CPK גבוהה, הידבקות ב- COVID-19, ורמות גבוהות של אלנין ואספרטאט טנספראזות, המצביעות על נזק לכבד.
בברכה, פרופ' בן- עמי סלע.
02/06/2024
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
