מעט על השעון הצירקדיאני השולט על תהליכים פיזיולוגיים בגופנו.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

לא אחת אנו קוראים על כך שאנשים הנאלצים
לעבוד בקביעות בשעות הלילה, ונוהגים לישון בשעות היום, מתלוננים על תופעות
פיזיולוגיות חריגות, ולא מדובר דווקא בתופעות פסיכולוגיות הנכפות על מי שלילו
יומו, ויומו לילו.
האבולוציה הכול-יכולה לימדה את גופנו להעדיף אכילה ושינה בשעות היממה
"המקובלות", תוך סינכרוניזציה מלאה עם דרישות הגוף. אך כאשר פעולות אלה
חורגות מתחומי הנורמה של השעון הצירקדיאני תיתכנה הפרעות מטבוליות. 

פירוש שמו של השעון האמור הוא "בערך
יום" הלקוח מהמילים Circa
(בערך) ו-diem (יום). במהלך 20 השנים
האחרונות מדענים אספו נתונים המאפשרים תמונה ברורה יותר על שעון
"כלל-לא-וירטואלי" זה, העומד על המשמר ומכוונן את הפיזיולוגיה של הגוף
למחזור 24 שעות של אור-חושך. 

כעת, אנו מבינים טוב יותר כיצד הרגלי השינה שלנו, הרגלי האכילה ואפילו הדיאטה
עלולים להוציא את הגוף מהסינכרוניזציה המתבקשת ולגרום לנו בעיות מטבוליות הבאות
לביטוי בין השאר בהשמנת-יתר ובסוכרת.

ממצאים אלה הביאו את המדענים לחפש דרכים
לכוון מחדש את השעון האמור, ולשחזר על ידי כך מטבוליזם תקין של הגוף.
עד כה, שתי התערבויות התנהגותיות במנהגי שינה ואכילה משופרים, מראים שיפור
בניסויים בבעלי חיים, ואף בניסויים פרלימינאריים באדם.
אחד החוקרים הבכירים בתחום זה, Fred Turek,
מנהל המרכז לשינה וביולוגיה צירקדיאנית באוניברסיטת Northwestern באילינוי, טוען שהיכולת כיום להשפיע על
התנהגות השינה שלנו לבטח תשפר בעתיד נתונים מטבוליים חיוניים.

במוח האדם, ממוקם הגרעין הסופרה-כיאזמטי
(להלן SCN) והוא פועל כקוצב (pacemaker) מרכזי של המערכת הצירקדיאנית באדם. כאשר
רשתית העין (retina) מעבדת את אורכי הגל של
האור המגיע מהשמש, מתרחשת סדרה של אירועים הקשורים לטרנסדוקציה של האור, ואירועים
אלה משפעלים את הביטוי של גנים צירקדיאנים הנמצאים בתוך ה-SCN במוח.
בתגובה לשינויים אלה בביטוי של הגנים האמורים הנקבעת על ידי מחזור אור-חושך, ה-SCN גם מעודד את ההפרשה של ההורמון קורטיזול
המחיש יקיצה מהשינה, ואת הפרשת ההורמון מלטונין המסמן דווקא שהגיעה העת לישון.
הביטוי המחזורי של הגנים הצירקדיאנים ב-SCN,
מווסת את הביטוי של מאות, ואולי אף אלפי גנים, במרחבי הגוף, כאשר רבים מאלה קשורים
למטבוליזם שלו.

לאחרונה, חוקרים גילו שאיברים ורקמות
היקפיים, הם בעלי מקצב צירדיאני או "שעונים" של עצמם, הנשלטים על ידי
ביטוי מחזורי של גנים צירקדיאנים בתאים שלהם. זאת על פי Eve Van Couter מאוניברסיטת שיקאגו.
התנודות של גנים צירקדיאנים אלה בעיקר חשובות לאיברים הקשורים למטבוליזם של
גלוקוזה, כמו הכבד, השרירים, רקמות השומן, תאי β בלבלב, והמעי.
לאיברים פנימיים בגוף, שאינם נחשפים לאור היום, קליטת מזון מהווה סמן חשוב
"תחליפי" שמדובר אמנם בשעות היום בהן נוהגים לאכול.
מוסיפה Van
Couter
ואומרת שעיתוי האכילה הוא גורם מסנכרן את אותם אוסילטורים צירקדיאנים היקפיים.

כאשר האכילה מכ֭וונת להתרחש בהתאמה עם
מחזור אור-חושך, כפי שהדבר מתבקש אבולוציונית, השעונים המרכזיים ב-SCN כמו גם השעונים ההיקפיים, פועלים יחדיו כדי
לסייע למטבוליזם בריא. אך כאשר אחד משני סוגי שעונים אלה חורג ממסלולו, לדוגמה על
ידי אכילה לא סדירה במועדים שונים ביממה, או על ידי שינה חטופה או משובשת, נוצרת
דיס-סינכרוניזציה שבין שני סוגי השעונים, באופן שגורם לבעיות מטבוליות.   

למרות שגילוי השעונים ההיקפיים חדש יחסית,
המטבוליזם של הסוכר גלוקוזה קשור למקצב הצירקדיאני ומושפע על ידי עיתוי האכילה היה
ידוע כבר בשנות ה-70 וה-80, על ידי רופאים בתחום הסוכרת, שמצאו שמטופלים אחדים
שהגיבו באופן זעום להזרקת גלוקוזה בשעות הלילה, ולא הופיעו בהם כל סימנים של סוכרת
כאשר הם הוזרקו את אותו מינון של הסוכר בשעות הבוקר.
אפילו אנשים בריאים מעבדים גלוקוזה המגיע אליהם בארוחות ליליות באופן איטי יותר
מאשר הם מעבדים סוכר זה המגיע אליהם בארוחות בוקר.
עובדה זו מספקת  לכאורה הוכחה לכך שגם
מטבוליזם של גלוקוזה נוהג על פי מקצב כרונולוגי.

ניסויים בבעלי חיים בעיקר בעכברים, סייעו
לשפוך אור על השאלה כיצד שיבוש בשעונים הצירקדיאניים של הגוף עלולים לגרום
להשמנת-יתר ולתרחישים מטבוליים לא רצויים אחרים.
מחקר פורץ-דרך משנת 2005, הראה שעכברים עם מוטציות בגן הצירקדיאני הידוע כ-Clock, הופכים שמנים גם כאשר מזינים אותם עם
הדיאטה המקובלת לעכברים, ומראים סימנים של התסמונת המטבולית, כולל רמת כולסטרול
גבוהה, יתר לחץ-דם, ויצירה לא מספקת של אינסולין.
עכברים אלה גם ישנים שעתיים פחות מהמקובל ויש להם הרגלי אכילה לא סדירים. בה בשעה
שעכברים רגילים אוכלים בעיקר בשעות הפעילות דווקא בלילה, העכברים המוטנטים מפצלים
את זמני האכילה שלהם באופן שווה בין שעות האור ושעות החושך.

מחקר אחר הראה שעכברים רגילים שהוזנו על
ידי דיאטה עתירת-שומן בשעות היום, שעות אשר בדרך כלל הם ישנים בהן, עלו במשקלם
הרבה יותר מאשר עכברים שהוזנו באותה דיאטה עתירת-שומן בשעות הלילה שהן שעות היקיצה
והפעילות שלהם.
כאשר מדענים בחנו מה בדיוק קרה למִתווים הצירקדיאנים של הביטוי הגני בעכברים שאכלו
בשעות לא רגילות, הם מצאו שה-SCN
שלהם נשאר מכוון למחזור הרגיל של 24 שעות יום-לילה. אך שינויים בהתנהגות שעות
השינה והאכילה של העכברים גרמו לפגיעה מהותית בקצבים הצירקדיאנים של הביטוי הגני
באיברים ההיקפיים, למרות שהשעון הצירקדיאני המרכזי ב-SCN המשיך לשדר "הנחיות" על פי דרכו.
מסבירה Van
Couter,
שאם האוסילטורים ההיקפיים אינם מסונכרנים עם האוסילטור המוחי המרכזי, משתבש
המטבוליזם עם עלייה במשקל והופעה של אי-סבילות לגלוקוזה.

ומה קורה כאשר הסינכרוניזציה משתבשת
בבני-אדם? גם האדם אינו מחוסן כנגד השיבוש בשעון הצירקדיאני שמוצאים בעכברים.
שנים רבות של מחקרים אפידמיולוגיים, גילו שעובדים במשמרות ליליות, או בשעות אחרות
שאינן מסונכרנות עם מחזורי אור-חושך, נמצאים בסיכון מוגבר של השמנת-יתר וסוכרת.
מוטציות גנטיות בגנים של השעון הצירקדיאני באדם, נכרכו עם השמנת-יתר ומחלה
מטבולית. והיפוכו של דבר, וריאציות בגן המקודד לקולטן של מלטונין, נכרכו עם סיכון
מוגבר של הופעת סוכרת type 2.

ראוי לציין, שגם באנשים ללא מוטציות גנטיות
או תוואי פעילות בלתי סדיר, עלולים להימצא בסיכון של הפרעות בשעון הצירקדיאני. זאת
בגין שימוש הולך וגדל של תאורה בשעות הלילה, וכן של מתקנים אלקטרוניים המשחררים
אור באותם אורכי-גל כמו אלה שמגיעים מהשמש, ולכן אנשים בריאים עלולים לחוות הפרעות
שינה או שיבושים צירקדיאניים. נראה שבעולמנו המודרני לא רק מספר שעות השינה בלילה
הולך ומצטמצם אלא גם איכות השינה כבר אינה עמוקה כבעבר.

נראה ששינה, המקצב צירקדיאני ומטבוליזם הם
מרכיבים בשלישייה שאינה ניתנת להפרדה.
שינה שאינה מספקת נמצאה בעלת השפעה מזיקה על הסבילות לגלוקוזה באוכלוסיות רבות,
כולל באנשים בריאים, בילדים ובמאושפזים בבתי חולים, וכמובן באלה שכבר סובלים
מסוכרת.
שינה בלתי מספקת נמצאה מפחיתה את מה שמוגדר כ-resting metabolic rate באופן משמעותי, באופן
שיכול להיות מתורגם לעליה במשקל של כ-5.5 ק"ג בשנה אחת. הגבלה בשינה גורמת גם
לעלייה בתחושת רעב, ובהתפתות לאכילה באותן שעות שהיו מטבען מיועדות לשינה.

ההכרה ההולכת וגוברת בדבר החשיבות של
הביולוגיה הצירקדיאנית, הובילה לניסיונות להתחיל בפיתוח של התערבויות קליניות
המסייעות למקצב הצירקדיאני לשקם את המטבוליזם הרצוי. 

בשנת 2015, המכון הלאומי בארה"ב של
סוכרת, מחלות עיכול ומחלות כליות (NINDK),
ערך כינוס בתחום הסוגיות שלמעלה. ומהן ההתערבויות המעשיות שניתן לקחת בחשבון? 

בשאלון שהפיצו אנשי NINDK בקרב 10,000 מתנדבים,
התבקשו האחרונים לענות על סדרת שאלות בתחומים שהוזכרו למעלה. לדוגמה, אחד הגורמים
החשובים עליו התמקדו החוקרים, היה המשך הכולל של הזמן שמקדישים הנשאלים לאכילה
לאורך היממה.
נמצא שבערך מחצית מתוך 156 משתתפי המשאל, שהזדרזו בהחזרת השאלונים הממולאים, נהגו
לאכול לאורך פרקי זמן של 15 שעות מדי יממה (!!!), כאשר למעלה משליש מהקלוריות נצרכו לאחר
השעה 6 בערב.
מחקרים בעכברים הראו שאכילה שהוגבלה ל-89 , או 12שעות הייתה בעלת השפעות תועלתיות על
משקלם, על המטבוליזם ועל המקצבים הצירקדיאניים אפילו כאשר עכברים אלה הוזנו בדיאטה
עתירת שומן.

החוקרים החלו במחקר פיילוט של 16 שבועות,
על 8 ממחזירי השאלונים שצרכו מזון לאורך למעלה מ-14 שעות ביממה. קבוצה זו התבקשה
להגביל את האכילה לפרקי זמן של 10-12 שעות מדי יממה, מה שגרם להם לאבד בערך 3
ק"ג ממשקלם. משתתפים אלה גם הצהירו על כך שהשינה שלהם טובה יותר, על כך שהם צורכים
פחות חטיפים, ועמידים יותר לפריטי מזון מאוד מתוקים.   

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.