מסתבר שהמחלוקת סביב כולסטרול-LDL עדיין לא הסתיימה, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.                                             

כיום קיימת הערכה ש-50% מהאוכלוסייה בארה"ב הם בעלי רמות
כולסטרול מעל התחום שאנו מעריכים כרצוי ובריא, ואכן שכיחותן של מחלות
קרדיו-וסקולאריות משקפת נתון זה.

יחד עם זאת, המחשבה שכולסטרול הוא גורם סיכון עיקרי
להתפתחות התקפי-לב ושבץ-מוחי, נדחתה ונפסלה על ידי הקהילייה המדעית משך עשרות
שנים. למרות שכולסטרול מוגבר מתקבל כיום באופן אוניברסלי כסימן מעורר אזהרה, עדיין
ישנם אנשי רפואה המתחילים להטיל ספק בגישה הנוכחית של טיפול בסטטינים כגישה נכונה,
שכן טיפול זה להפחתת כולסטרול אינו מיטיב עם קבוצות מטופלים שונות באופן זהה.

כדאי לחזור ולעקוב אחר הסיפור של כולסטרול בהיסטוריה הרפואית, כדי
להבין מדוע הוא ממשיך להוות מרכיב שנוי במחלוקת ברפואה המודרנית.  

לפני כמאה שנה, מדען רוסי צעיר בשם Anitschkow ביצע באופן לגמרי מקרי ולא מכוון את אחד הניסויים הראשוניים והמקוריים ביותר במחקר הקרדיו-וסקולארי.
במקום לנסות ולסתור את ההיפותזה של הקולגות שלו על הזדקנות, אניצ'קוב גילה קשר בין כולסטרול
ונזק לכלי דם (טרשת עורקים) לאחר שהאכיל ארנבות בכולסטרול נקי.

אך למרות ממצאיו המקוריים, המחקר על כולסטרול בהקשר של בריאות האדם לא
עורר עניין רב, זאת כיוון שרבים מהמדענים המובילים לא התייחסו לארנבת שהיא צמחונית
מטבעה, כמודל-חיה רלוונטי למה שקורה בתחלואת כלי-דם באדם. 

יתרה מכך, באותה תקופה אתֶרו-סקלרוזיס נחשבה כמרכיב טבעי ובלתי נמנע
של הזדקנות, ורוב המדענים לא ראו בכולסטרול גורם ל"תהליכי הטרשת". לכן
המחקר על כולסטרול דשדש ללא כל התקדמות למשך עשרות שנים.

כ-40 שנה לאחר ש-Anitschkow פרסם את מחקרי הכולסטרול שלו בארנבות, הראה החוקר האמריקני Gofman  עניין רב  בנושא של כולסטרול כמרכיב דומיננטי במחלות
כלי-דם. 

הוא חזר ועיין במחקרי קודמו הרוסי, ובניגוד לרוב חוקרי התקופה, לקח
אותם ברצינות. Gofman החליט להתמקד במחקריו באופן בו מועבר כולסטרול בדם.

תוך שהשתמש בטכניקות ניסוייות שזה עתה הופיעו, הוא החל בוחן את הצורות
השונות של כולסטרול הנמצאות בדם, וזיהה את המרכיבים הבונים את סך כמות כולסטרול
בדם (כמו HDL ו-LDL) אך לרוע המזל גם המשמעות
של מחקרי Gofman לא הובנה למשך שנים רבות.

ככל שחלף הזמן החל לגדול מספרם של החוקרים התומכים ב"היפותזת
הליפידים" והקשר שלה לטרשת עורקים. החלה לחלחל התחושה שאכן היפר-כולסטרולמיה
עלולה להיות גורם למחלות לב, והתחושה שדיאטה היא בעלת השפעה על רמת כולסטרול, ועל
האירועים של התקפי-לב, כבר נטבעה בתת המודע של העוסקים במחקרים אלה.

בשנת 1955 היה זה Ancel Keys, אחד התזונאים הבולטים של תקופתו, איש מאוניברסיטת מינסוטה,
הציע שלמרות העלויות והזמן הנדרש, חשוב לתכנן מחקרים קליניים רבי-היקף בהם
ניתן יהיה לבחון את הקשר בין דיאטה לבריאות כלי הדם והלב. 

וכך כתב Keys באחד ממאמריו: "ישנן סיבות טובות לעניין הנוכחי הרב בהשפעת
הדיאטה על שומני הדם. קיימת כעת הסכמה כללית שקיים מתאם חשוב בין הריכוזים של מספר
פרקציות ליפידיות בדם, והתפתחות טרשת עורקית ומחלת העורקים הכליליים (קורונריים)
שהיא גורמת.

המאפיין הבולט של atherosclerosis הוא הנוכחות של משקעי שומנים, ובעיקר כולסטרול, על הדפנות של
העורקים. ולכן בבני אדם ואף בחיות הגורם החשוב ביותר המשפיע על שומני הדם היא
הדיאטה המגיעה לפיהם".  

כתוצאה מדברים אלה החלה להסתמן עלייה תלולה במחקרים קליניים הבוחנים
את השפעת הדיאטה על בריאות כלי הדם, כולל המחקר של Keys עצמו שכונה "מחקר 7
המדינות" שהחל בשנת 1958.

מחקר זה היה הראשון מסוגו בכך שהוא בחן את הקשר בין אורח חיים, דיאטה,
ושכיחות של תחלואה קרדיו-וסקולארית באנשים באוכלוסיות מגוונות בעולם.

למרות שבמושגים של ימינו אלה, עם השיטות המתקדמות של תכנון
מחקרים אפידמיולוגיים ושיטות מתמטיות של ניתוח סטטיסטי של התוצאות, מחקרו זה של Keys היה ודאי מעלה חיוך קל,
ואולי אף נפסל לפרסום, הממצא העיקרי שלו היה הקשר הברור בין צריכה גדולה של מזון
עתיר כולסטרול ומחלת לב, ללא תלות ברקע התרבותי והמסורתי של האוכלוסיות האתניות
השונות, תוצאות מחקריות שהיו להן הד נרחב והשפעה לפני כמעט 60 שנה.

במקביל ל"מחקר 7 המדינות" מכוני הבריאות האמריקניים הידועים
כיום כ- National
Heart, Lung, and Blood Institute, החליטו כבר בשנת 1948 להתחיל
במעקב אחר אנשים בקבוצת הגיל של 30-62 שנה, המתגוררים בעיר Framingham במסצ'וסטס.

מחקר זה שהפך עם השנים אולי למחקר הממושך ביותר ברפואה, המוכר ביותר
והמצוטט ביותר מכל המחקרים האפידמיולוגיים הנמשך עד עצם הימים האלה, נועד לקבוע
מתווים שכיחים הקשורים להתפתחות מחלה קרדיו-וסקולארית, ואמנם מחקר פרמינגהם זיהה
כבר בתחילתו מספר גורמים הקשורים למחלת לב כמו עישון, לחץ-דם גבוה, ורמת
כולסטרול גבוהה, אם כי לא דיווח על גורם הסיכון האחרון עד שנת 1961. 

למרות ההתעלמות וההכחשה של "היפותזת הליפידים" על ידי מספר
חוקרים ותיקים מאסכולת שנות ה-20 וה-30 של המאה, רבים מהחוקרים החלו רואים את הקשר
בין כולסטרול בדם לבריאות האדם. החלה להשתלט הדעה החצופה והנועזת בדיעבד,
שההשפעות השליליות של כולסטרול גבוה על הבריאות ניתנות לטיפול ואף לביטול.

בראשית שנות ה-50, מחקר במעבדותיהם של Laurance
Kinsell מהמכון למחקר מטבולי ב-Highland
General Hospital באוקלנד, ושל Ed Ahrens באוניברסיטת רוקפלר בניו-יורק, מצא שהרחקה של ליפידים רוויים
מהמזון והחלפתם בליפידים בלתי רוויים, הייתה בעלת השפעה עמוקה בהפחתת רמת כולסטרול
בדם. 

ממצא זה התחזק על ידי תוצאות של שלושה מחקרים קליניים מסוף שנות ה-60:
המחקר של Paul
Loren מאוסלו (שנת 1966), מחקר The Wadsworth Veterans Administration Hospital Study (משנת 1968) ומחקרThe Finnish Mental Hospitals Study (משנת
1969).  

אך התגובה של אנשי המחקר הרפואי הייתה עדיין מעורבת. אמנם
חלקם אימצו את הממצאים החדשים, וארגונים כמו איגוד הלב האמריקני (AHA) יצא בהכרזה "מנוסחת
בזהירות" הממליצה להפחית את שיעור הליפידים הרוויים במזון הנצרך.

יחד עם זאת, גופים רפואיים אחרים היו יותר פסימיים באשר לתוצאות של
צעד מומלץ זה, אולי כיוון שלא האמינו שהציבור האמריקני יסכים לשינוי כה דרמטי
בהרגלי האכילה שלו.

סיבה נוספת לחשדנות סביב תיאוריית הליפידים נבעה מכך שהיא לא אומצה
והתקבלה בהסכמה גורפת ברחבי העולם, זאת כיוון שלא היה מספיק מידע לגבי המנגנון
הביוכימי הקובע את נזקי הכולסטרול בגופנו. אך דווקא בנקודת זמן זו מחקריו המוקדמים
של Gofman הפכו כל כך רלוונטיים.

כאן נכנס לתמונה Donald Fredrickson, חוקר הכולסטרול ממכוני הבריאות הלאומיים ב-Bethesda, מרילנד, שהבין
נכוחה את הפוטנציאל של ממצאי Gofman הקשורים לשאלה כיצד כולסטרול מועבר ונע בדם, ולמעשה פרדריקסון
השתכנע בחשיבות של "נשאי כולסטרול" הידועים כליפופרוטאינים, בכל המנגנון
הקשור למחלות קרדיו-וסקולאריות. 

פרדריקסון ואנשיו הם שהביאו את הליפופרוטאינים למרכז הבמה
הקלינית. בנקודה זו עלתה השאלה האם קיים מרכיב גנטי הקובע רמה גבוה של
כולסטרול באנשים  וממילא בסיכון למחלה קרדיו-וסקולארית, ושאלה זו תדלקה את
מחשבתו של Joseph Goldstein, פוסט-דוקטורנט צעיר שעבד במעבדה של Arno Motulsky באוניברסיטת וושינגטון,
בסיאטל. מוטולסקי, המכונה אבי הפרמקוגנטיקה, עסק בחקר הבסיס הגנטי של
מחלות. 

גולדשטיין, היה הראשון שדירג כבר בשנת 1973 באופן גנטי את סוגי
הליפופרוטאינים השונים הנושאים כולסטרול בדם. מאוחר יותר כאשר חבר ל-Michael Brown באוניברסיטת טקסס,
הובן במלואו הוויסות הגנטי של המטבוליזם של כולסטרול.

בסדרה של מאמרים מכוננים שפרסמו השניים בשנות ה-70 וה-80, שני חוקרים
אלה שזכו במשותף בשנת 1985 לפרס נובל ברפואה  על תרומתם להבנת המטבוליזם של
כולסטרול, הראו לא רק כיצד אנזים אחד, HMG-CoA reductase, המתחיל את רצף הריאקציות המביאות ליצירת
כולסטרול, יכול להיות תחת רגולציה, אלא גם הראו באופן אלגנטי שיש בסיס גנטי
מאחורי אי היכולת "להרחיק" מהדם גורם סיכון משמעותי למחלת לב הידוע כ-LDL או low density lipoprotein.  

הודות לגולדשטיין ובראון, זוהה יעד טיפולי בנושא כולסטרול, אך הסוגיה
הייתה כיצד לזהות תרופה כזו. היו זקוקים עדיין להוכחה שתרופה כזו תפחית את הסיכון
להתקפי לב, ולאירועים מוחיים.

הניסוי הקליני שהביא סוף-סוף למתן "לגיטימציה" לכולסטרול
כגורם סיכון עיקרי, ידוע כ- CPPT או Coronary Primary Prevention Trial, יצא לדרך בשנת 1973 במכוני הלב והריאות הלאומיים
בוושינגטון. מחקר אקראי וכפול-סמיות זה הראה שהפחתת רמת כולסטרול בדם על ידי
שימוש ב-cholestrylamie. תכשיר זה המונע ספיגה של כולסטרול במעי ומעודד את הפרשת ליפיד זה
בצואה, הביא להפחתה במספר התקפי הלב באלה שטופלו בו. 

כאשר התפרסמו ממצאי הניסוי הקליני האחרון בתחילת שנות ה-80, נוצר
קונצנזוס בקרב רבים בקהילייה הרפואית שהיפותזת הליפידים נכונה. יתרה מכך, העדות
הכורכת כולסטרול לתחלואה קרדיו-וסקולארית הביאה לפרץ של תכניות רבות ואל של יוזמות
בקביעת מדיניות שנועדה הן לחנך את הציבור על דיאטה נכונה שיכולה להפחית רמות
כולסטרול בדם, כמו גם יוזמות טיפוליות חדשות, מה שפתח תחומי מחקר חדשים, אך גם
כמובן תחום חדש של אי-הסכמה בכל הקשור לטיפולים אלה. 

הוויכוח עדיין ניטש סביב השאלה האם LDL הוא עדיין כולסטרול
"רע" והאם HDL הוא עדיין כולסטרול "טוב".  

נמשיך ונדון בסוגיית כולסטרול-LDL  במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.