מסתבר שהמחלוקת סביב כולסטרול-LDL עדיין לא הסתיימה, חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז
רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

כעת, כאשר אנו
מצוידים במה שמכונה "lipid panel", שהפך להיות מרכיב סטנדרטי בבדיקות מעבדה שגרתיות, יש
לנו אפשרות קלה ונגישה לדעת מהו מטען ופרופיל הליפידים בדמנו. שני המרכיבים
הבולטים ביותר התורמים לסך רמת כולסטרול בדם הם LDL ו-HDL (ולצִדם מספר
מרכיבים צנועים יותר דוגמה VLDL).
כיוון שרמות מוגברות של LDL בדם נמצאו מעודדות טרשת עורקים, צורת ליפופרוטאין זו
"זכתה" לכינוי "כולסטרול רע". אך האם HDL שמוגדר כ"כולסטרול
טוב" ראוי אמנם לשבח, זו עדיין שאלה הנתונה לוויכוח. 
כאשר לומדים את המאפיינים של כולסטרול באוכלוסייה, ישנן ראיות לכך שקיים מתאם הפוך
בין רמות כולסטרול-HDL לבין סיכון לתחלואה קרדיו-וסקולארית. במלים אחרות, נראה אמנם ש-HDL גבוה תואם מספרים נמוכים
יותר של התקפי-לב. 

מנקודת מוצא
מנגנונית, נתון זה נראה הגיוני. בגוף, פועל HDL כדי להרחיק כולסטרול
מתאים מקרופאגים האוגרים כולסטרול, ובכך הוא מונע את הצטברות ליפיד זה על דופן כלי
הדם. יתרה מכך, הוצע ש-HDL הוא בעל השפעות נוגדות חמצון ונוגדות דלקת, ולשתי תכונות אלו יש
יתרונות בכל הקשור למחלת לב.
אך הדברים אינם תמיד כה פשוטים. במספר הקשרים, HDL עלול להינזק ולהפוך לצורת
ליפופרוטאין שעלולה דווקא כן לגרום נזק לדפנות כלי הדם. לכן לרמת HDL בדם ראוי להתייחס
בהסתייגות מסוימת.  

הרעיון שהעלאת
רמת HDL עשוי להיות מועיל, נבע
מניסויים קליניים מוקדמים, כולל הניסוי Coronary Drug
Trial מהשנים 1965-74, בו נבחנו השפעות ניאצין. כיום, ניאצין
הוא התכשיר היעיל ביותר המאושר על ידי ה-FDA להעלאת רמת HDL.  

מעניין שניאצין
מסוגל אף להפחית רמת LDL, כמו גם להפחית את רמת טריגליצרידים, ולכן קשה לקבוע אם הפעולה
ההגנתית נובעת מעצם העלאת רמת HDL.
פיברטים, כגון TriCor או Lopid גם הם יכולים להעלות משמעותית את רמת HDL בדם, ובדומה לניאצין הם
משפיעים גם על רמת LDL וטריגליצרידים. 
למרות כל אותן אי-ודאויות, מספר חברות פרמצבטיות החליטו לגלות את הפוטנציאל של
ההשפעות הקרדיו-וסקולאריות של תכשירים המעלים ספציפית את רמת HDL.
תוך התבססות על מחקריו של Alan Tall מהמרכז הרפאי של אוניברסיטת בניו-יורק, מעבדות פרמצבטיות
רבות חוקרות על ההתמקדות במולקולה בגופנו  הידועה כ-CETP  או cholesteryl ester transfer protein. 

מחקרים הראו שעל
ידי חסימת הפעילות של CETP, ניתן לקבל הגברת רמת HDL בדם, ובהתבסס על הדעה
שרמה מוגברת של HDL מועילה, הוחל בפיתוח תרופות כאלה.
יחד עם זאת ניסוי הקליני עם התרופה הראשונה מסוג זה לעיכוב CETP, גרמה לאכזבה ולתוצאות לא
רצויות.
חברת Pfizer ייצרה את התכשיר torcetrapib, שהוא מעכב של CETP, שפעולתו בהגברת רמת HDL ללא השפעה על רמת LDL. התקווה הייתה שתכשיר זה
ייטיב עם הלב תוך שהוא מגביר את ההגנה עליו.
למרות זאת, בניסוי קליני נמצא שכאשר torcetrapib ניתן במשולב עם סטטין, הטיפול היה כרוך
בעלייה של 50% במקרי מוות בהשוואה לפלצבו. תוצאות מאכזבות אלו יוחסו לכך ש-torcetrapib נמצא מעלה את לחץ הדם.

חלק מהביקורת על
התכשיר torcetrapib, נסבה על הרעיון שתכשיר
זה אינו יכול להיחשב כתרופה "טהורה", במיוחד בכך שהשפעתו בהעלאת לחץ הדם
אינה קשורה ישירות למנגנון פעולת תכשיר זה בהעלאת HDL.
לכן, למרות הכישלון הספציפי של torcetrapib לא נזנח לחלוטין הרעיון של עיכוב CETP. לכן ישנן תקוות
רבות בקשר לתכשיר המעכב CETP של חברת Merck הידוע כ-anacetrapib.
בניסוי phase
III עם תכשיר אחרון זה, נמצא שהוא מעלה משמעותית את רמת HDL כאשר הוא ניתן למטופלים
שכבר משתמשים בססטינים. השפעה זו לא הייתה מלווה על ידי התוצאות החמורות שהתקבלו
עם torcetrapib בצורכי סטטינים.

אך כאן עולה
השאלה האם יש צורך אמיתי להגביר את ערכי HDL, כאשר ערכי LDL נשמרים נמוכים מהשפעת הסטטינים. 
מסקנות מחקר AIM-HIGH מצביעות על כך שהתשובה לשאלה האחרונה היא שלילית. בחודש מאי שנת
2015 מכני הלב והריאות האמריקניים הודיעו שהם עומדים להפסיק טרם-זמנו מחקר זה שבדק
נטילה משולבת של ניאצין ביחד עם סטטין, ומצא שאין כל יתרון קליני בטיפול משולב זה.

החלטה זו נעשתה תוך שלקחו בחשבון את התוצאות השליליות שהתקבלו במחקר ACCORD lipid study שהראה
שנטילת fibrate במשולב עם סטטין לא הביאה כל יתרון במטופלים עם סוכרת.

ממצאים אלה
מייצרים מטבע הדברים כמות ניכרת של בלבול בכל הקשור לדוגמה של "HDL הוא טוב", ורופאים
רבים שוקלים כיצד עליהם לטפל במטופליהם שרמות ה-HDL שלהם נמוכות, בה בשעה
שרמות ה-LDL שלהם נמוכות או
נורמאליות. לאור הנתונים הזמינים כיום, נראה ש-LDL מוגבר הוא גורם הסיכון
העיקרי למחלות קרדיו-וסקולאריות, ולכן האם יש צורך לחזור ולשקול את המשמעות בין HDL גבוה ושכיחות נמוכה יותר
של התקפי לב. 

כיוון שהמחקר
סביב היעילות של הטיפול ב-anacetrapib מתקדם, ייתכן שאנו נקבל מספר תשובות לספקות ואי הוודאות שיצר
הטיפול ב-torcetrapib. אך שוב עולה השאלה מה
המשמעות של יתרון הטיפול ב-anacetrapib אם תכשיר זה נבחן רק במשולב עם סטטינים? כדי לדעת באופן אמיתי מה
היתרונות של העלאת רמת HDL, אנו חייבים למצוא דרך של שינוי בלעדי ברמת HDL.
אך תמיד קיימים שיקולים אתיים שצריך לקחת בחשבון: זה לא הוגן לחייב מטופל לא לקבל
תרופה המפחיתה בוודאות את הסכנה להתקפי-לב, והכוונה לסטטינים, ולטפל בו בתכשיר
ניסיוני שעדיין לא הוכיח עצמו, כל זאת במסגרת מחקר רפואי בשם "הבנת התהליכים
הפתולוגיים והניסיון למנעם".

הבלבול סביב
כולסטרול ומדוע עלינו לחשוב מחדש על הגישות הנכונות לתרפיה?

לרבים מהמטופלים
בדרגת סיכון גבוהה לתרחישים קרדיו-וסקולאריים, שאינם מגיבים לדיאטה
"נכונה" ולפעילות גופנית סדירה, השמירה על רמות לא גבוהות של LDL היא באופן הפשוט לכאורה
של נטילת סטטינים. תכשירים אלה פוגעים ביכולת הטבעית של הגוף לייצר כולסטרול, מה
שמפחית רמת ליפיד זה בדם.
סטטינים בכמעט 30 השנים האחרונות עזרו לרבים ובפרט לאלה עם רמות כולסטרול גבוהות
במיוחד מסיבות משפחתיות-גנטיות. אך יש כאלה שפשוט אינם יכולים לשאת התרופה בגין
תופעות לוואי, ואלה המטופלים הראויים לקבל חלופות טיפול נוספות.

כל שבעת
הסטטינים שיוצרו עד כה כרוכים בתופעות לוואי לא רצויות, בפרט כאשר הטיפול
ניתן במינונים גבוהים. תופעות הלוואי כוללות בעיות זיכרון, הפרעות שינה, אך
בעיקר פגיעה ברקמת השריר הכרוכה אצל אחדים בכאבים בעיקר בגפיים התחתונות. לגבי
אחדים, בעיות השריר מינוריות, אך לאחרים סטטינים עלולים לגרום לבעיות שרירים קשות
יותר, מה שהביא ליצירת סטיגמה ש"סטטינים גורמים לכאבי שרירים".
בהתבסס על הנתונים "הפולקלוריסטיים" על כאבי השרירים הנגרמים מסטטינים,
כמו גם מהסקירה שהתפרסמה בנובמבר 2010 ב-Lancet, בה היה דיווח על עליה משמעותית במספר
המטפלים בסטטינים החווים מיופתיה בעיקר כאשר מינון הסטטין עומד על 80 מיליגרם
ליום, החליט ה-FDA לפרסם ב-6 באוגוסט 2011 מסמך של "הודעה בטיחותית", באלה
המילים: 

ה-FDA ממליץ להגביל את השימוש
במינון המורשה הגבוה ביותר של התכשיר להפחתת כולסטרול simvastatin, העומד על 80 מיליגרם,
מחשש להגברת הסיכון לנזק לרקמת השריר.
יש לצרוך simvastatin כק במקרים של מטופלים
שהשתמשו במינון זה במשך 12 חודשים או יותר בלי שנגרמה להם כל פגיעה בשריר. אין
להתחיל בטיפול ב-simvastatin במינון של 80 מיליגרם ליום במטופלים חדשים, כולל אלה הנוטלים כבר
תכשיר זה במינונים נמוכים יותר.
בנוסף להגבלות אלו, ה-FDA דורש שינויים על אריזת התרופה, בהם תוגשנה מגבלות והוריות-נגד,
כגון איסור השימוש במקביל לנטילת תרופות מסוימות, ומגבלות במינון כאשר simvastatin נלקח עם תרופות מסוימות.  

השכיחות המדווחת
של תופעות לוואי הנגרמות משימוש בסטטין היא של 5%, בניסויים קליניים אקראיים, אך
עלולה גם להגיע ל-20% מהמטופלים. סתירה זו נובעת מאופן הבחירה של משתתפים בניסויים
קליניים אקראיים, שבדרך כלל נוטה לא לכלול בניסוי נשים ואנשים בגיל מתקדם, בהם יש
נטייה גדולה יותר לאי-סבילות לסטטינים. יתרה מכך, מטופלים שהם צרכני אלכוהול
כבדים, ואשר להם יש גם תחלואות כסוכרת, או אלה הצורכים באופן קבוע קוקטייל של
תרופות, הם גם הפרטים שאינם נכללים בניסויים קליניים, אך הם גם אלה הצורכים
סטטינים בשגרת חייהם, והם גם הפרטים המתלוננים יותר מאחרים על כאבי שרירים בצריכת
סטטינים.

נכון להיום, לא
קיים טיפול סטנדרטי במקרה של מטופלים המפתחים תופעות לוואי לטיפול בסטטינים. מאמר
שהתפרסם ב-New England Journal of Medicine  בתאריך 15 בנובמבר 2011, על ידי   Patricia Maningat ו-Jan Breslow מאוניברסיטת רוקפלר דנים בסוגיה זו תוך שהם
מדגישים שיש צורך בניסויים קליניים פרגמטיים במספר גדול ביותר של צרכני סטטינים
כדי לגבש נתונים על היקף התופעה של כאבי שרירים.

ישנם
כאלה המתלוצצים שיש להחדיר סטטינים למי השתייה, ועם המספר ההולך וגדל של אלה
המתחילים להיות מטופלים בסטטינים, הרעיון האחרון לא נראה אבסורדי כלל ועיקר. 

אין
כלל ספק שהמספר הגדל של צורכי סטטינים יהיה כרוך במספר הולך וגדל של דיווחים על
תופעות לוואי לא רצויות.
אך מעבר לשיפור מתמיד בהוריות המינון של סטטינים שונים, מה שעשוי להפחית
תופעות לוואי אלו, יש לזכור תמיד שרוב התרופות עלולות לגרום לתופעות לוואי, ותמיד
צריך לעשות השיקול של זה מול זה: הפחתה משמעותית באירועים קרדיו-וסקולאריים מסכני
חיים, מול כאבי שרירים בחלק קטן ביותר של נוטלי סטטין.   

בברכה,
פרופ' בן-עמי סלע.