מניעת סרטן השד על ידי זיהוי והתנהלות פרמקולוגית של מטופלות בסיכון גבוה – חלק ב

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

מודולטורים בררניים של הקולטנים לאסטרוגנים: טמוקסיפן ורלוקסיפן:

טמוקסיפן חוסם באופן בררני אסטרוגן בשד אך פועל כאסטרוגן ברקמות אחרות כגון הרחם והעצם.
ה-FDA אישר שימוש בטמוקסיפן להפחתת הסיכון לסרטן השד בנשים מתחת גיל המעבר או בנשים בגיל המעבר, בגיל 35 שנה ומעלה, אם הן מדורגות במודל BCRAT כבעלות סיכון גבוה מ-1.7% להיות מאובחנות במחלה במהלך 5 השנים הבאות (ראו התייחסות להערכת הסיכון בחלק א' של מאמר זה).
על בסיס מחקר P1 של הפרויקט הכירורגי הלאומי בארה"ב (Fisher וחב' ב-Journal of the National Cancer Institute משנת 2005), 5 שנים של טיפול סטנדרטי עם טמוקסיפן במינון 20 מיליגרם ליום, הפחית בערך ב-50% את הסיכון למחלה גרורתית בנשים חיוביות לקולטן לאסטרוגן הנמצאות בסיכון גבוה, והפחית ב-86% סיכון זה בנשים עם היפרפלזיה אטיפית ברקמת השד, וב-56% בנשים עם קרצינומה אונתית in situ.

ניסוי IBIS-1 למניעת סרטן השד, דיווח על יעילות מתמשכת לטווח ארוך לאחר השלמת טיפול עם טמוקסיפן שנמשך 5 שנים (Fisher וחב' ב-Journal of the National Cancer Institute משנת 1998).
יחד עם זאת, אין מחקרים נכון להיום המצביעים על יתרון הישרדות מטיפול בטמוקסיפן.

לאחרונה, מחקר השוואתי של טמוקסיפן (5 מיליגרם ליום) כנגד פלצבו, בנשים עם היפרפלזיה אטיפית או עם קרצינומה אונתית in situ, מצא הפחתה של 50% בסיכון לסרטן שד גרורתי עם תופעות לוואי פחותות, בהשוואה למינון הסטנדרטי של טמוקסיפן (DeCensi וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2019).
בניסוי זה הטיפול נמשך 3 שנים בהשוואה לטיפול הסטנדרטי הנמשך 5 שנים, ובו לא שותפו נשים בסיכון גבוה בגין היסטוריה משפחתית של המחלה. כיון שגלולות טמוקסיפן של 5 מיליגרם אינן זמינות בארה"ב, ניתן להשתמש בגלולות 10 מיליגרם אחת ליומיים כחלופה עם אותן תוצאות.

נתונים המתייחסים ספציפית לטיפול עם טמוקסיפן בנשים עם הווריאנטים BRCA1 ו-BRCA2 מוגבלים עדיין. יחד עם זאת, במחקר פרוספקטיבי מצומצם, טמוקסיפן הפחית את ההיארעות של סרטן השד בערך ב60% בנשים נושאות הווריאנט BRCA2 אך לא באלו עם הווריאנט BRCA1, ייתכן כיוון שסרטן השד המתפתח בנושאות הווריאנט BRCA1 הן שליליות לקולטן להורמון (Powles וחב' ב-Journal of the National Cancer Institute משנת 2007).
תופעות הלוואי של הטיפול עם טמוקסיפן כוללות עלייה קלה עד מתונה בסיכון לאירועי פקקת ורידים עמוקים, כאשר הסיכון מוגבר יותר בנשים בגיל מתקדם (4-7 אירועים ב-1,000 נשים במהלך 5 שנות טיפול). כן עלולה להופיע אי-סדירות של המחזור החודשי, הפרשה דמית מהנרתיק, הכתמה, או גם leukorrhea שהיא הפרשה מהנרתיק של חומר סמיך בגוון לבנבן, צהבהב או ירקרק.

טמוקסיפן הוא חומר טרטוגני, לכן מומלץ לנשים בגיל הפוריות להשתמש באמצעי מניעת הריון, במהלך טיפול בטמוקסיפן. טיפול עם תכשיר זה כרוך בסיכון מוגבר בנשים בגיל המעבר (3.05 מקרי סרטן רירית הרחם לכל 1,000 נשים בנות 50 שנה ומעלה, בהשוואה ל-0.76 מקרי סרטן רירית הרחם בנשים בנות 50 שנה ומעלה המטופלות עם פלצבו.
נשים מתחת גיל המעבר מטופלות בטמוקסיפן לא סבלו מסיכון מוגבר של סרטן הרחם או מקטרקט כפי שמשתמע מניסוי P1.
שינויים בראייה הכרוכים בטמוקסיפן נדירים וכוללים קטרקט לכן מומלץ על בדיקות עיניים שנתיות בקרב מטופלות עם טמוקסיפן.
למעלה מ-80% מהנשים המטופלות עם טמוקסיפן חווות תסמינים וזו-מוטוריים, וב-30% התסמינים האחרונים עלולים להיות חמורים (Sideras ו-Loprinzi ב-Journal of Comperative Cancer Network משנת 2010).

רלוקסיפן הוא בעל השפעות אנטי-אסטרוגניות בשד, ויכול להילקח בחשבון להפחתת הסיכון לסרטן השד לטיפול רק בנשים בגיל המעבר.
בניסוי NSABP של טמוקסיפן ורלוקסיפן (Vogel וחב' ב-JAMA משנת 2006), נשים בגיל המעבר עם סיכון במדרג BCRAT של 4.03% במהלך 5 שנים חולקו לאלו שטופלו בטמוקסיפן או ברלוקסיפן.
לא נמצא הבדל בהפחתת הסיכון על ידי 2 תרופות אלה בנשים עם מחלה גרורתית, אך נרשמו פחות מקרים של סרטן שד לא-גרורתי בטיפול עם טמוקסיפן.
בקרב אלו המטופלות עם רלוקסיפן היו פחות מקרים של סרטן הרחם או של אירועים קרישתיים.
רלוקסיפן יכול להגביר את חוזק העצם, ואף מאושר על ידי ה-FDA כטיפול למניעת אוסטאופורוזיס.
רלוקסיפן כרוך גם כן בהגברת הסיכון לפקקת ורידית תסחיפית, אם כי ברמת סיכון נמוכה מזו של טמוקסיפן.
רלוקסיפן אינו מגביר את הסיכון לסרטן האנדומטריום (Martino וחב' ב-Journal of the National Cancer Institute משנת 2004). אין מידע לגבי רלוקסיפן והפחתת הסיכון של סרטן השד של נשים בגיל המעבר עם הווריאנטים BRCA1 או BRCA2.

מעכבי האנזים aromatase:

מעכבי aromatase הכוללים anastrozole ו-exemestane, יעילים בהפחתת אסטרוגן על ידי חסימת האנזים aromatase האחראי להתמרה ברקמות היקפיות של אנדרוגן לאסטרוגן.
שני תכשירים אלה מפחיתים באופן משמעותי את הסיכון לסרטן השד, בנשים בגיל המעבר. בניסוי MAP.3 בקרב 4,500 נשים, exemestane במינון יומי של 25 מיליגרם, הפחית את הסיכון לסרטן השד ב-65%.
תופעות לוואי בניסוי זה היו גלי חום, עייפות, הזעה, נדודי-שינה וכאבי פרקים (ארתרלגיה) (Goss וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2011).
ניסוי IBIS-II קובע ש-anastrozole במינון יומי של 1 מיליגרם גם כן הפחית את הסיכון לסרטן השד עם תופעות לוואי דומות לאלו של exemestane.
שני תכשירים אלה נמצאו מפחיתים את צפיפות המינרלים בעצם אם כי לא עד כדי יצירת שברים בעצם (Cuzick וחב' ב-Lancet משנת 2014).
מחקרים עדכניים עוסקים בשימוש במעכבי aromatase להפחתת הסיכון לסרטן השד בנשים עם וריאנטים של BRCA.

התנהלות עם תופעות הלוואי טיפולים אנדוקריניים:

תופעות לוואי שכיחות הכרוכות בטיפולים אנדוקריניים הן גלי חום, יובש בנרתיק, כאבי מפרקים, והחשש לאוסטאופורוזיס.
אם תופעות לוואי אלו אינן מנוהלות כהלכה, רבות מהמטופלות תפסקנה את הטיפול האנדוקריני. חלופות להתנהלות וזו-מוטורית לא-הורמונלית כוללות תרפיה התנהגותית-קוגניטיבית, venlafaxine, גבפנטין, oxybutynin, אקופונקטורה, פעילות גופנים והימנעות מאכילת מאכלים חריפים, או צריכת קפאין ואלכוהול (Leon-Ferre וחב' ב-Cancer Treatment Review משנת 2017, ו-Mao וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2015).
נשים הסובלות מיובש בנרתיק יכולות להיות מטופלות על ידי כמוסות תוך-נרתיקיות המכילות אסטרוגנים או על ידי טיפול בתכשירי לחות הנרכשים ללא מרשם רופא (Wills וחב' ב-Journal of Oncology Practice משנת 2012).
נשים עם רחם תקינה, המטופלות עם כמוסות אסטרוגן תוך-נרתיקיות אינן זקוקות לטיפול משלים עם פרוגסטרון.
מספר ניסויים גדולים למניעת סרטן השד הביאו לאיור הטיפול בהחדרת כמוסות אסטרוגן לנרתיק לטיפול ביובש מקומי.

כאבי מפרקים עלולים להיות מטרידים ולפגוע באיכות החיים של בערך 30% מהנשים הנוטלות מעכבי aromatase. פעילות גופנית סדירה או צריכת תכשירים אנטי-דלקתיים לא-סטרואידליים דוגמת אספירין היעילים בשיכוך התסמינים (Irwin וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2015), גם טיפול בדיקור נמצא אפקטיבי במידה מסוימת (Hershman וחב' ב-JAMA משנת 2018).
לנשים בגיל המעבר מומלץ לעבור בדיקה של צפיפות העצם עוד לפני תחילת הטיפול. בדיקת צפיפות המינרלים בעצם צריכה להתבצע בנשים אלו אחת לשנה-שנתיים, בתלות בחשש משברי עצם (Shapiro וחב' ב-Journal of Clinical oncology משנת 2019).
במקרים של אוסטאופניה (T score>-2.0), יש צורך בטיפול להעלאת צפיפות העצם, ולבחון האם היתרונות של הטיפול במעכבי aromatase עולים על הסיכון לדלדול רקמת עצם.
אם מאובחן מצב של אוסטאופורוזיס חמורה עדיף הטיפול בטמוקסיפן או ברלוקסיפן. יש להסביר למטופלת את חשיבות הצריכה הנכונה של סידן וויטמין D, פעילות גופנית, צריכה מצומצמת של אלכוהול, ואי-עישון (Thomas וחב' ב-obesity משנת 2017).

עץ החלטות לבחירה של טיפול תרופתי להפחתת הסיכון לסרטן-שד בנשים בגיל המעבר.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
09/05/2021
   לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן