פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב. 
סרטן השד נותר סוג הסרטן השכיח ביותר בקרב נשים בארה"ב, והסרטן השני ברשימת סוגי הסרטן הגורמים למוות בנשים. אחת מכל 8 נשים תחלה בסרטן השד בימי חייה, בגיל הממוצע של 62 שנה (Owens וחב' ב-JAMA משנת 2019).
רק 5-10% מכלל סרטני השד נגרם כתוצאה מגורם תורשתי, לפיכך הרופא המטפל חייב לא רק להתייחס לסיפור משפחתי של חולי זה, אלא גם לגורמי סיכון אישיים בקביעה האם האישה נמצאת בסיכון מוגבר לסרטן השד.
למרות שלא קיימת גישה שעברה סטנדרטיזציה להערכת הסיכון ללקות בסרטן השד, קיימים מַחְשְׁבוֹני סיכון לזהות אישה בסיכון מוגבר לחלות בסרטן זה. הכלים השימושיים ביותר כוללים את ה-Breast Cancer Risk Assessment Tool (להלן BCRAT או מודל Gail), וכן משבון הסיכון International Breast Cancer Intervention Study (להלן IBIS).
זיהוי מוקדם של אישה בסיכון מוגבר לסרטן השד, תעבור בדיקה גנטית, בדיקות הדמיה, וטיפולים אנדוקריניים מניעתיים, וחינוך לאורח חיים.
זיהוי אישה בסיכון מוגבר לסרטן השד:
קיימים מודלים סטטיסטיים המעריכים את סיכוני האישה לסרטן השד המבוססים על גורמי הסיכון שלה (Anothaisintawee וחב' -Breast Cancer Research Treatment משנת 2012).
מחשבוני סיכון שעברו תיקוף עם ערכי הניבוי הגבוהים ביותר, ובהם כאמור נכללים BCRAT ו-IBIS הזוכים לתמיכה של איגודי הסרטן המובילים בארה"ב, כמסייעים לזיהוי נשים בסיכון מוגבר. מחשבון BCRAT משלב פרמטרים דוגמת גילה הנוכחי של הנבדקת, גיל הווסת הראשונה, גילה בלידה הראשונה, היסטוריה של סרטן שד בנשים בדרגת קרבה ראשונה, היסטוריה של ביופסיות שד, היסטוריה שחל ממצאי היפרפלזיה בלתי אופייניים בשד.
הערכת הסיכון עלולה להיות נמוכה או מוחמצת אם תוצאות בדיקות הביופסיות של השד בהן יש ממצאי היפרפלזיה נכללות בפרופיל הנתונים. המודל של BCRAT אינו מכוון לנשים עם היסטוריה של קרצינומה in situ, עם אלו שעברו הקרנות בחזה, או לאלו עם גן מורש של סרטן השד (Costantino וחב' ב-Journal of the National Cancer Institute משנת 1999, Gail וחב' באותו כתב עת משנת 1989, ו-Barke ו-Freivogel ב-Radiology Clinical North America משנת 2017).
סקירה משנת 2018 של Al-Ajmi וחב' ב-Cancer Causes Control משנת 2018, קבעה ש-BCRAT היא בעלת יתרון מוגבל כאשר מדובר בסיכון לסרטן שד במקרים אינדיבידואליים. באופן כללי, אם הסיכון במהלך 5 שנים ללקות בסרטן השד הוא של 1.7%, סיכון זה נחשב גבוה. לעומת זאת, הנחיות כוח המשימה האמריקני למניעת מחלות (USPSTF) קובעות שסיכון מוערך של סרטן שד במהלך 5 השנים הבאות העומד על 3%, נחשב סיכון ממשי, וטיפול אנדוקריני מומלץ לנשים הראויות לו, אלא אם כן ישנן הוריות מנוגדות לפיהן הנזק מטיפול זה עולה על תועלתו.
מודל IBIS הוא בין המודלים המכויילים הטובים ביותר לניבוי סרטן שד, אך גם הוא לוקה במגבלות דיס-קרימינטוריות הוא משלב גורמי סיכון קלאסיים של סרטן השד בתוספת לצפיפות רקמת השד, ומתייחס יותר להיסטוריה המשפחתית כולל קרובי משפחה מדרגת קרבה ראשונה, שנייה ושלישית, בתוספת גילן של קרובות המשפחה בעת אבחון המחלה.
מודל IBIS עשוי לספק הערכת סיכון להתרחשות סרטן שד לתקופת 10 השנים הבאות, הסיכון עלול להיות מוערך ביתר (overestimated) אם נכללות במודל תוצאות של ביופסיה של השד, במקרים של היפרפלזיה אטיפית או של קרצינומה אונתית in situ (על פי Boughey וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2010), במקרה של נשים עם פרנכימת שד מאוד צפופה, בבדיקת ממוגרפיה כפי שתואר בנשים היספניות (Kurian וחב' באותו כתב-עת משנת 2020).
ההנחיות של האיגוד אמריקני לאונקולוגיה קלינית (ASCO) בנושא הטיפול האנדוקריני קובעות שבמקרים נשים שעל פי מודל IBIS יש להן סיכון של 5% להיות מאובחנות עם סרטן שד ב-10 השנים הבאות, התועלת של טיפול אנדוקריני גדולה יותר מאשר הנזק של טיפול זה, בדומה לנשים שהוערכו על ידי מודל BCRAT כבעלות סיכון של 3% להיות מאובחנות עם סרטן שד ב-10 השנים הבאות (Visvanathan וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2019).
היפרפלזיה א-טיפית דוקטלית (של צנרירי השד) נושאת עימה סיכון עתידי של סרטן שד הנע בין 1-2% לשנה או 25-30% במעקב של 25 שנה (Hartmann וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2015). קרצינומה אונתית (lobular) in situ, נושאת עימה סיכון לסרטן שד של 2% לשנה, או סיכון של 20% לסרטן שד במהלך החיים (Degnim וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2007, ו-Degnim וחב' ב-Cancer משנת 2016). בקבוצה יש משמעות להתחלה בטיפול אנדוקריני.
נשים עם סיכון גנטי לחלות במחלה בהיותן נושאות את הגן BRCA, נמצאות בסיכון הגבוה ביותר להיות מאובחנות עם סרטן השד גם נשים שעברו הקרנות לאזור החזה בגילים 10-30 שנה מסיבות שונות, נמצאות בסיכון מוגבר לסרטן שד. האיגודים ASCO ו-USPSTF קובעים שנשים בסיכון מוגבר הן בנות 35 שנה ומעלה, ללא היסטוריה אישית של קרצינומה דוקטלית in situ או סרטן דש חודרני, שיש להן שילוב של גורמי סיכון, בנוסף להיסטוריה משפחתית חזקה של סרטן זה בבנות משפחה מדרגת קרבה ראשונה.
היסטוריה משפחתית חזקה כוללת את הגורמים הבאים: קרובת משפחת מדרגת קרבה ראשונה או שנייה בה אובחן סרטן השד בגיל שמתחת 45 שנה, או שתי בנות משפחה מקרבה ראשונה בהן סרטן השד אובחן בכל גיל, קרובות רבות שאובחנו במהלך הדורות עם המחלה באותו צד של המשפחה, קרובת משפחה עם סרטן שד דו-צדדי, או גבר במשפחה שאובחן עם סרטן שד. בנוסף, נשים בסיכון מוגבר אלו נשים בנות 40-44 שנה עם סיכון מוערך הגדול פי-4 מהסיכון של האוכלוסייה, או נשים בגיל 45-69 שנה עם סיכון מוערך הגדול פי-2 מהסיכון של האוכלוסייה. נשים עם שילוב של נתוני אורח חיים ונתוני פוריות כגון obesity, גיל מתקדם, גיל מוקדם של תחילת הווסת (מגיל 10 שנים), אי-הולדת ילדים או לידת ילדים (מעל גיל 30 שנים), טיפול ממושך בטיפול הורמונלי בגיל המעבר (לפחות 3 שנים של טיפול הורמונלי), וצפיפות גדולה של השד, כל אלה ראויים להיות מטופלים אנדוקרינית.
טיפולים אנדוקריניים כדרך להפחתת הסיכון לסרטן השד:
תרופות להפחתת הסיכון לסרטן השד מצויות בטיפול-חסר, למרות ריבוי הפרסומים המצביעים על יעילותם בהפחתת הסיכון לסרטן השד בנשים בדרגת סיכון גבוהה. יש הערכה שפחות מ-4% מהנשים הראויות לכך, אמנם מטופלות על ידי טיפול אנדוקריני. האחוז הנמוך הזה של טיפול אנדוקריני בנשים בהן הטיפול עשוי לסייע, נובע ממספר סיבות: הבנה מוגבלת של הנושא, חשש מתופעות לוואי, ליווי וייעוץ מוגבלים של גורם רפואי, ואי מוּדעוּת של הציבור לגבי משמעות תרופות אנדוקריניות, והטעות הרווחת בציבור שתרופות אלו דומות לתכשירים כימותרפיים עם השפעות ציטו-טוקסיות (Popka וחב' ב-,Journal of Clinical Oncology משנת 2010, ו-Thorat ו-Cuzick ב-Breast משנת 2017).
גיל היעד לתחילת הטיפולים האנדוקריניים הוא 35-70 שנה, אך טיפול זה יכול להתחיל מוקדם יותר בנשים עם היפרפלזיה אטיפית, באלו עם קרצינומה אונתית in situ, באלו עם הקרנות קודמות לאזור החזה, או באלו בסיכון גבוה בגין רקע גנטי.
החלופות של טיפול אנדוקריני הן כדלקמן:
א) טמוקסיפן: המינון 20 מיליגרם מדי יום למשל 5 שנים, או 10 מיליגרם מיום יום שני לסירוגין למשך 3 שנים. הורדת הסיכון היא של 49% בממוצע, או הפחתת סיכון ממוצעת של-86% במקרים של היפרפלזיה אטיפית. תופעות לוואי אופייניות של גלי חום ב-80% ממטופלות, או 30% של גלי חום חמורים, הזעות לילה, הפרשות מהנרתיק, יובש הנרתיק, עליה במשקל, התכווצויות שרירים. סיבוכים בצורת פקקת בוורידים עמוקים, או פקקת תסחיפית, שבץ מוחי, סרטן הרחם, וירוד (קטרקט).
הוריות נגדיות-היסטוריה אישית של פקקת ורידים עמוקים, שבץ, מצבי קרישת-יתר, היפרפלזיה של רירית הרחם, או נשים הרות בהווה או מתוכננות להרות בעתיד הקרוב.
אמצעי זהירות מיוחדים אמורים להינקט מבחינת הטיפול בטומקסיפן, על ידי נשים בגיל המעבר, נשים שמשתמשות כאמצעי-מניעה על ידי טיפול הורמונלי עם 20 מיליגרם טמוקסיפן, נשים שמנות במיוחד, נשים רבצניות עם תנועתיות מוגבלת, נשים שעברו ניתוח לאחרונה, נשים מעשנות, כאשר כל אלו המטופלות בטמוקסיפן עלולות לסבול מאירועי פקקת.
ב) רלוקסיפן: המינון 60 מיליגרם ליום למשך 5 שנים. הורדת הסיכון לסרטן השד ב-38-49%. תופעות לוואי שכיחות גלי חום, הזעות ליליות ויובש בנרתיק. סיבוכים בסיכון מוגבר לפקקת ורידים עמוקים או שבץ. הוריות נגדיות-היסטוריה אישית של פקקת ורידים עמוקים, שבץ או קרישיות-יתר, וגיל מתחת לגיל המעבר. אמצעי זהירות מיוחדת צריכה להינקט על ידי נשים עם גורמי-סיכון לתחלואה קרדיו-וסקולרית, נשים מעשנות, כאשר אלו עלולות לחוות פקקת ושבץ-מוחי תוך שימוש ברלוקסיפן.
ג) Exemestane/Anastrozole (תכשירים מעכבי aromatase): המינון של exemestane הוא 25 מיליגרם ליום למשך 5 שנים, והמינון של anastrozole הוא 1 מיליגרם ליום למשך 5 שנים. ההפחתה בסיכון של סרטן השד בטיפול זה היא של 53-65%. תופעות לוואי שכיחות כאבי מפרקים (ב-20-50% מהמטופלות), גלי חום ב-40% מהמטופלות, ויובש בנרתיק. סיבוכים הם ירידה בצפיפות העצם. לא רצוי שטיפול זה יינתן לנשים מתחת גיל המעבר, או אלו הסובלות מאוסטאופורוזיס. לא רצוי שנשים הסובלות מדלדול עצם תטופלנה על ידי מעכבי ארומטאזה.
נמשיך ונדון במניעת סרטן שד במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
02/05/2021
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
