מניעה והתנהלות במקרים של נוירלגיה בתר-הרפטית לאחר תחלואה שמקורה ב-Herpes zoster. חלק ב`

פרופ בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

טיפול תרופתי תומך:
קורטיקוסטרואידים (פרדניזולון ופרדניזון)
הם טיפולים נלווים לטיפול ב-acyclovir
ודומיו. פרדניזולון נלקח פומית במינון של 40 מיליגרם ליום בימים 1-6; 30
מיליגרם ליום בימים 7-10; 20 מיליגרם ליום בימים 11-14; 10 מיליגרם ליום בימים
15-18; 5 מיליגרם ליום בימים 19-21.
פרדניזון נלקח פומית במינון של 60 מיליגרם לים בימים 1-7; 30 מיליגרם ליום בימים
8-14; 15 מיליגרם ליום בימים 15-21. טיפולים אלה בקורטיקו-סטרואידים כרוכים בהאצת
פרק הזמן הנדרש לכיסוי השלפוחיות בקליפה וריפוי הנגעים, והפגת הכאבים, אם כי הם לא
מועילים במניעת הנוירלגיה הפוסט-הרפטית (Han
וחב' ב-Cochrane
Database Systemic Review
משנת 2013). תופעות לוואי של תכשירים אלה הן תחושת אי-נוחות בבטן העליונה
(דיספפסיה), בחילה והקאות. 

הטיפול בכאבים תלוי בחומרתם ובהשפעתם על
התפקוד.
הטיפול כאב קל-עד-מתון עשוי להסתייע במשככי כאבים כגון acetaminophen במינון של 325-1,000 מיליגרם בנטילה פומית
אחת ל-4 עד 6 שעות כנדרש, אך לא יותר מאשר 4,000 מיליגרם כמות כוללת ליום.
בתינוקות או בילדים המינון המומלץ הוא 10-15 מיליגרם לק"ג משקל גוף, 4-6
פעמים ביום כנדרש, אך לא יותר מאשר 4,000 מיליגרם כמות כוללת ליום. תופעות לוואי
אפשריים של הטיפול באצטאמינופן הם כאבי ראש, טוקסיות לכבד, רגישות-יתר, בחילה או
פריחה עורית.

טיפול משכך כאבים אחר בנוגדי-דלקת לא
סטרואידאלים (NSAIDs) כגון ibuprofen 
(שמות מותג בישראל אדויל, אדקס, איבופן, ארטופן, נורופן).
המינון המקובל הוא 400 מיליגרם בנטילה פומית אחת ל-4 עד 6 שעות כנדרש, אך לא יותר
מ-2,400 מיליגרם ליום. לילדים מעל גיל 6 חודשים המינון המומלץ הוא 5-10 מיליגרם
לק"ג משקל גוף אחת ל-6 עד 8 שעות כנדרש. תופעות הלוואי של תכשיר זה אי-נוחות
בטנית,  דימום גסטרו-אינטסטינאלי עד כדי
התנקבות המעי (פרפורציה), בחילות.

במקרים של כאבים קשים ייתכן צורך בטיפול
באופּיואידים (Fashner ו-Bell ב-American Family Physician משנת 2011, ו-Dworkin וחב' ב-Pain משנת 2009). לעתים יש לשקול טיפול בנוגדי פּרכּוסים
כגון pregabalin או בנוגדי דיכאון
תלת-ציקליים כ-amitriptylin (Shannon וחב' ב-Advances in Skin Wound Care משנת 2012, Makharita וחב' ב-Pain Practice משנת 2015, Liang וחב' ב-Pain Medicine משנת 2015 ו-Moore וחב' ב-Cochrane Databse Systemic Review משנת 2015).  

נוירלגיה פוסט-הפטית:
תרחיש זה הוא הסיבוך השכיח ביותר של הרפס
זוסטר, והוא מוגדר ככאבים עוריים הנמשכים לפחות 90 יום אחרי הופעת הפריחה
האופיינית לנגיף המשופעל. נוירלגיה פוסט-הפטית מתרחשת בערך ב-20% מהמקרים של הרפס
זוסטר ((Johnson ו-Rice ב-New England Journal of Medicine משנת 2014, ו-Massengill ו-Kittredge ב-Journal of Pain Research משנת 2014), כאשר 80% של נוירלגיה
פוסט-הרפטית מופיעים באנשים בגיל 50 שנה ומעלה (Yawn
ו-Gilden ב-Neurology משנת 2013). הכאב מתואר כתחושת בערה או
תחושה הבזקית דמוית שוק חשמלי והיא יכולה להיות כרוכה בכאב המושרה על ידי גירוי
שאינו מכאיב (אלודיניה) או בהעצמה ניכרת של כאב בתגובה לגירוי מכאיב (היפראלגזיה).

נוירלגיה פוסט-הפטית נגרמת על ידי נזק עצבי
שהוא שניוני לתגובה דלקתית המושרית על ידי התרבות הנגיף בתוך תאי העצב (Hadley וחב' ב-Current Pain & Headache Report משנת 2016). גורמי הסיכון
לנוירלגיה פוסט-הפטית הם גיל מתקדם, פריחה ניכרת וחמורה שנגרמה מ-VZV, כאבים חריפים שגרם נגיף הרפס זוסטר,
מעורבות אופטלמולוגית, דיכוי מערכת החיסון, ותחלואות כרוניות כגון סוכרת, או לופוס
(Drolet וחב' ב-Journal of Pain משנת 2010, Forbes וחב' ב-Pain משנת 2016 ו-Kawai וחב' ב-International Journal of Infectious
Diseases
משנת 2015).
הכאב המופיע בנוירלגיה פוסט-הפטית הוא לעתים קרובות כאב "משתק", המשפיע
על תפקוד פיזי, על איתנות פסיכולוגית ועל איכות החיים בכללותה (Pickering
ו-Leplege ב-Pain Practice משנת 2011).
למרות שחלק מהמטופלים עם תרחיש זה נהנים מהתפוגגות מוחלטת של התסמינים לאחר שנים
אחדות, יש הנאלצים להשלים איתה באופן מתמשך תמידי (Watson וחב' ב-Pain משנת 1991). 

הטיפולים הפרמאקולוגיים בנוירלגיה
פוסט-הפטית:
טיפוליים מקומיים (topical): שני תכשירים טופיקאליים אושרו לטיפול
בנוירלגיה פוסט-הפטית. דיסקית להדבקה על העור המכילה 5% לידוקאין נחשבת לטיפול
קו-ראשון למרות ראיות מוגבלות על יעילותה (Derry
ו-Moore ב- Cochrane Database Systemic Reviewמשנת 2012).
טיפול זה של עד 3 דיסקיות ביום, עם פרופיל בטיחותי נסבל של הופעת אדמומיות (erythema) מקומית במקום הצמדת הדיסקית, פריחה קלה
והופעת אֲבַעְבּוּעות או שַׁלְפּוּחִיות, ואינה מומלצת לטיפול באלה עם אלרגיה למאלחשים
מקומיים דוגמת אמידים.
למרות שסקירה סיסטמתית אחת דיווחה על יעילות דיסקיות 5% לידוקאין בשיכוך כאבים (Davies ו-Galer
ב-Drugs משנת 2004), סקירת Cochrane של 6 ניסויים קליניים אקראיים ומבוקרים לא
מצאה די ראיות ליעילות טיפול זה (Derry
וחב' ב-Cochrane
Database Systemic Review
משנת 2014).

טיפול אחר להקלה בכאבים הוא במריחת משחת capsaicin בריכוז 0.075% ארבע פעמים ביום. גישה אחרת
אגרסיבית יותר היא בהדבקת דיסקיות המכילות 8% capsaicin למשך 30-90 דקות (Derry וחב' ב- Cochrane Database Systemic Review משנת 2013).
סקירה אחרונה זו המסכמת 4 ניסויים קליניים אקראיים ומבוקרים שכללו ביחד 1,272
מטופלים, הגיעה למסקנה שדיסקיות 8% capsaicin מספקות לאחר 12 שבועות טיפול שיכוך כאבים
גדול יותר מאשר המשחה בריכוז הנמוך. יחד עם זאת הדיסקיות עם ריכוז התרופה הגבוה
יותר מכאיבות מעט בעת הצמדתן לעור, ומומלץ קודם להצמדת הדיסקית לטפל במאלחש מקומי.

טיפולים סיסטמיים: נוגדי הפרכוסים gabapentin (שם מותג Neurotin) ו-pregabalin (שם מותג Lyrica) אושרו לטיפול בנוירלגיה פוסט-הפטית. מספר
מטה-אנליזות הראו ש-gabapentin
 במינונים של 1,800 עד 3,600 מיליגרם ליום
הניתנים בשלוש לקיחות פומיות של 300-600 מיליגרם 3 פעמים ביום, ו-pregabalin במינון של 600 מיליגרם ליום הניתן ב-2-3
נטילות פומיות של 150-300 מיליגרם לטיפול, נמצאו יעילים יותר מאשר פלצבו בהפחתה של
50% בכאבים (Wiffen וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2013).
כאשר מחליטים על הפסקת הטיפול ב-2 תכשירים אלה, יש להפחית בהדרגה את המינון שלהם
לאורך 7 ימים. למרות היעילות המוכחת של 2 תכשירים אלה, פרק הזמן הארוך של 10
שבועות הנדרש כדי להגיע למינון האופטימלי בכל מטופל, ותופעות הלוואי שלהם כגון
טשטוש, ישנוניות או רדימות קלה, בצקת היקפית ועלייה במשקל, עלולות להגביל את
השימוש בהם (Johnson וחב' ב-Clinical Drug Investigation משנת 2013).

נוגדי דיכאון תלת-ציקליים יעילים גם כן
בטיפול בנוירלגיה פוסט-הפטית.
מטה-אנליזה של 4 ניסויים קליניים אקראיים ומבוקרים בהם השוו יעילות amitriptyline,)
nortriptyline שם מותג (Pamelor ו- desipramine לזו של פלצבו, מצאה שכל שלושת התכשירים
עדיפים על פלצבו, אם כי לא נמצא הבדל משמעותי ביעילות בין שלושת התכשירים האמורים
לאחר 4 שבועות של טיפול (Hempenstall
וחב' ב-PLos
Medicine
משנת 2005).
הטיפול ב-amitriptyline הוא במינון התחלתי יומי
של 10-25 מיליגרם בנטילה פומית לפני השינה, ובהמשך הגדלת המינון ב-10-25 מיליגרם
לשבוע עד למינון מרבי של 75-150 מיליגרם ליום. כאשר מחליטים על הפסקת טיפול זה, יש
לעשות זאת בהדרגה בהפחתת מינוני התכשיר.
יש להקפיד בטיפול במבוגרים בגיל מתקדם, להימנע מטיפול זה באלה עם הפרעות קצב הלב,
באלה עם גלאוקומה, מפגעי פרכוסים או בעלי נטייה אובדנית. אין לטפל ב-amitriptyline בד בבד עם טיפול ב-tramadol, ב-SSRIs
ו-serotonin-norepinephrine
reuptake inhibitors  מחשש לתסמונת סרוטונין.

בערך אחד מכל ארבעה מטופלים עם נוירלגיה
פוסט הפטית הנוטל נוגדי דיכאון תלת-ציקליים, מפסיק את הטיפול בגלל תופעות לוואי
כגון בלבול, נטייה לתנומה, אצירת שתן ואף טוקסיות קרדיאלית. תופעות לוואי נוספות
שעלולות להופיע הן ראייה מטושטשת, עצירות, ועלייה במשקל.

טיפול באופיואידים נחשב טיפול קו-שלישי
בנוירלגיה פוסט-הפטית.
סקירת Cochrane הגיעה למסקנה שהיתרונות
בטיפול באופיואידים אינם בטוחים, שכן חסר בראיות בלתי מוטות (McNicol וחב' ב- Cochrane Database Systemic Review משנת 2013). לעומת זאת,
שתי סקירות סיסטמתיות מצאו ש-tradamol
אמנם גרם להפחתת כאבים בנוירלגיה פוסט-הפטית (Holllingshead וחב' ב- Cochrane Database Systemic Review משנת 2006).

מניעה: ניתן למנוע הידבקות בהרפס זוסטר
וסיבוכי נוירלגיה פוסט-הפטית על ידי חיסונים. התרכיב כנגד VZV הידוע כ-Zostavax, נמצא בניסויים קליניים מפחית את ההיארעות
של הידבקויות בנגיף והוא מאושר לשימוש בבני 50-60 שנה ומעלה.
הוועדה המייעצת בנושא חיסונים של המרכז לבקרת מחלות ((CDC באטלנטה, ממליצה על חיסונם של בני 60 שנה
ומעלה בלי קשר אם לקו בילדותם באבעבועות רוח (Kim וחב' ב-Morbidity & Mortality Weekly Report משנת 2017). תרכיב זה
יעיל יותר בבני 60-69 שנה מאשר באלה בני 70 שנה ומעלה (Oxman וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2005, Le ו-Rothberg ב-Annals of Internal Medicine משנת 2015 ו-Damm
וחב' ב-BMC
Public Health
משנת 2015).

החיסון כנגד VZV אינו מאושר לאלה עם מערכת חיסון פגועה,
בנשאי נגיף HIV, בהם הספירה של
לימפוציטים מסוג CD4 נמוכה מ-200 תאים
לממ"ק, בחולים אונקולוגיים, בעיקר באלה עם שאתות בעצמות ובמערכת הלימפטית.
יעילות החיסון היא של 69% בשנה הראשונה, אך היא דועכת ל-4% אחרי 8 שנים מהחיסון (Tseng וחב' ב-Journal of Infectious Diseases משנת 2016).
כיוון שחלק מאלה בסיכון גבוה להדבקה בהרפס זוסטר, אינם יכולים לקבל חיסון בנגיף
החי המוחלש, פותח תרכיב ריקומביננטי של VZV,
ונמצא שתרכיב זה נראה מבטיח בניסויים קליניים בבני 50 שנה ומעלה, שאין להם
היסטוריה של דיכוי מערכת החיסון, אך תרכיב זה עדיין לא זכה לאשור ה-FDA. 

השכיחות של הרפס זוסטר במחוסנים ירדה ב-96%
בהשוואה לפלצבו (Lal וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2015), ובדומה
לתרכיב החי-מוחלש של VZV, גם התרכיב הריקומביננטי
נסבל היטב, אך יעילותו אינה תלויה בגיל, והוא אינו נושא את הסיכון של השריית הרפס
זוסטר.

הדרך היעילה ביותר למנוע נוירלגיה פוסט
הפטית, היא במניעת הרפס זוסטר. 
הניסוי הידוע כ-  Shingles Prevention Study מצא שהחיסון כנגד VZV חי-מוחלש הוא בעל יעילות של 67% במניעת
נוירלגיה פוסט הפטית על ידי הפחתה של 51% בהיארעות של הרפס זוסטר (Gagliardi וחב' ב- Cochrane Database Systemic Reviewמשנת 2016). ההשפעה המגינה של החיסון בתוקף
בממוצע 3 שנים, אך למעשה היא מונעת הרפס זוסטר בבני 60 שנה ומעלה למשך 5 שנים.
מטופלים שחוסנו ואף על פי כן פיתחו הרפס זוסטר, נהנים ממשך תסמינים קצר יותר
ומחומרה מופחתת של התסמינים בהשוואה לאלה שחוסנו בפלצבו (Sanford ו-Keating ב-Drugs & Aging משנת 2010).

למרות שהחיסון כנגד VZV יעיל, הוא בשימוש מופחת בחלקו בגלל מחירו.
בשנת 2013 שיעור החיסונים כנגד VZV
עמד רק על 24.2% בקרב בני 60 שנה ומעלה בארה"ב, כאשר לבנים חוסנו שם פי-3
יותר מאשר שחורים והיספאנים (Williams
וחב' ב-Morbidity
& Mortality Weekly Report
משנת 2015.
אין ספק שהציבור צריך ללמוד ולהכיר טוב יותר את יתרונות החיסון כנגד VZV כדי להשתדל להימנע מתחלואה מכאיבה וממושכת,
שכל מי שחווה אותה יכול להעיד שהיא אמנם כזו (Fashner ו-Bell
ב-American Family
Physician
משנת 2011). 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.