מנגנון חדש להסבר העלייה בלחץ הדם בגוף, מצריכה מוגזמת של מלח בישול (NaCl) במזון.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אם יש מפגע גופני שעליו אין הדעות חלוקות, והכול מסכימים באשר לנזק ארוך הטווח שהוא גורם לכלי הדם בגוף, וממילא לפגיעה שהוא גורם ללב למוח ולכליות, זהו ודאי יתר לחץ-דם.

אלפי מחקרים, ועוד יותר מכך מאמרים, התייחסו לחובה שבהקפדה על לחץ-דם תקין, ובגילוי מוקדם ככל האפשר של עלייה עיקשת וקבועה בלחץ הדם, ובטיפול בה ללא דיחוי ובהתמדה. ואם נשאל את הפיסיולוגים החוקרים את מנגנוני הפיקוח של הגוף הבריא על לחץ הדם, יש להניח שהם יצביעו על הכליות, על המוח ועל כלי הדם עצמם כאיברים בגופנו הקשורים לפיקוח והוויסות של לחץ הדם.

הכליות אחראיות על קצב הפרשת נתרן (sodium), וכתוצאה מכך הן משפיעות על נפח הדם בגוף, וכמובן בהפרשה מוגברת של נתרן מסייעות להפחתת לחץ הדם לתחום התקין שלו.

גם המוח קשור באופן ישיר ועקיף לפיקוח על לחץ הדם. המוח קולט איתותים (signals) מהפריפריה של הגוף, כולל הכליות ומערכת כלי הדם, והוא משגר על פי עיקרון המשוב אימפולסים ללב, ולכלי הדם.

נזכיר גם שבלוטת ההיפותלאמוס במוח מייצרת ומשגרת את ההורמון vasopressin הידוע גם כ- ADH  או anti-diuretic hormone, המפקח על הפרשת שתן וממילא משפיע אף הוא בעקיפין על לחץ הדם.

ולבסוף, מערכת כלי הדם, משפיעה אף היא על לחץ-דם, כמו לדוגמה על ידי כיווץ כלי הדם (vaso-constriction) המעלה את לחץ הדם, והרפיית כלי הדם (vaso-dilatation) המפחיתה לחץ זה.

מיותר לציין שכל שלושת המשתתפים האמורים, הכליות, המוח וכלי הדם עצמם, משפיעים ומקרינים זה על זה, אך מתברר שיש כנראה עוד שותפים לפיקוח על לחץ הדם.

במאי 2009 התפרסם ב-Nature Medicine מחקר מרתק של מספר קבוצות חוקרים בגרמניה, בשיתוף עם חוקרים מהולנד ומפינלנד, המזהה עוד משתתף פוטנציאלי בוויסות לחץ הדם בגופנו, והוא מערכת הלימפה התת-עורית. מערכת אחרונה זו מנקזת נוזל רקמתי, כמו גם חלבונים ותאים מהרקמות החוץ-תאיות, ומעבירה מרכיבים אלה בחזרה אל תוך זרם הדם (צירקולציה). אך מערכת הלימפה הזו, משחקת גם תפקיד מרכזי במעקב החיסוני אחר אנטיגנים זרים או פתוגנים הפולשים לגוף.

הממצאים האחרונים של החוקרים הגרמניים ושותפיהם, מצביעים לכאורה על אפשרות שבנוסף לתפקידים הקלאסיים של מערכת הלימפה, צינורות לימפה הנמצאים מתחת לעור, עשויים לשמש גם בתפקיד לא-מוכר עד כה: מערכת הלימפה שמתחת לעור יכולה לשמש מערכת המדכאת עלייה בלחץ הדם העלול להופיע בשעת צריכה מרובה של מלח (NaCl) במזון.   

משך עשרות שנים ידעו שצריכת מזון עתיר במלח, באותן אוכלוסיות שהדיאטה שלהן עתירת מלח מביאה ללחץ-דם מוגבר.

יחד עם זאת, לא היה ברור המנגנון המדויק על פיו רמה גבוהה של NaCl מגבירה את לחץ הדם.

כאשר לומדים את השפעות צריכה מרובה של מלח על לחץ הדם, החוקרים לעתים קרובות בוחנים את השינויים בחלוקתם של נתרן ושל מים בתוך התאים לבין זו שמחוץ לתאים, וכיצד חלוקה זו משפיעה על העלאת לחץ הדם.

ההתייחסות אל המדידות הללו ברוב ספרי הלימוד בפיזיולוגיה, היא כאל "מודל שני המתחמים-התוך תאי והחוץ-תאי" ("Two compartment model"). אך המעבדה הגרמנית של Jens Titze שעמד בראש המחקר האמור, דווקא שוללת את הדוגמה של "מודל שני המתחמים", ומציעה שהנתרן (Na+) נקשר ונאגר על פני פרוטאו-גליקנים שהם תרכבות חלבוניות נושאות פחממנים הממוקמות במתחם התת-עורי, הגובל ב-dermis והידוע כאינטֶרסְטיצְיוּם התת-עורי.

מולקולות נתרן קשורות אלה, יכולות להשרות יתר-לחץ (tonus) מקומי באינטרסטיציום התת-עורי, כאשר יתר-לחץ זה מורגש ומתגלה על-ידי מאקרופגים, ותאים אחרונים אלה מייצרים חלבון שהוא למעשה גורם גדילה אנדותליאלי מסוג C או VEGF-C (vascular endothelial growth factor-C).

 ידוע ש-VEGF-C הוא חלבון אנגיוֹגֶני, כלומר חלבון המשפיע על תאי האנדותל באופן הגורם הנצה או יצירה של כלי דם חדשים וצעירים.

במקרה שלנו גורם VEGF-C ליצירה של צינורות או כלי לימפה חדשים, מה שמווסת ומונע עלייה בריכוז ה Na+, ומפחית את עליית לחץ הדם שעלולה הייתה להיווצר בשל צריכת המלח המוגברת במזון. במחקר המצוטט של Titze וחבריו, הם מצאו שכאשר מגדלים מאקרופגים בתרבית, וחושפים אותם לעקה (stress) של לחץ אוסמוטי מוגבר, חל בתאים אלה שפעול של גורם שעתוּק (transcription factor) הידוע כגורם המושפע מעקה אוסמוטית, וגורם שעתוק זה ידוע כ-TonEBP או tonicity enhanced binding protein, והאחרון הוא שמשרה את יצירת.VEGF-C  

בעלי המחקר הראו שמנגנון זה חיוני בוויסות לחץ הדם, שכן אם הם חסמו אותו בחולדות על ידי הרחקת המאקרופגים, או שמנעו את האיתות על ידי VEGF-C, הייתה עלייה בולטת בלחץ דמן של חולדות אלה.

תוצאות מחקר אלה, חייבות להיות מאוששות במחקרים דומים אם כי בתנאים שונים.

אחת הסוגיות המתעוררות לאור תוצאות אלה, מתייחסת לעובדה שבניסויים אלה המאקרופגים בתרבית נחשפו לריכוז גבוה של Na+ בנוזל התרבית, אך מצב זה אינו משקף בהכרח את התנאים בשכבה התת-עורית, בה הנתרן אינו חופשי אלא קשור לפרוטאו-גליקנים, ולכן אינו פעיל מבחינה אוסמוטית.

כמו כן יהיה מעניין לבדוק, האם הסיבות השונות להשריית יתר לחץ-דם, וכן תרופות נוגדות לחץ-דם, האם כל אלה משפיעים על פיזור הנוזל בין המתחמים הלימפתיים התת-עוריים, לבין הנוזל הנמצא בתוך כלי הדם.

בהחלט ייתכן, שהמתחם התת-עורי האינטרסטיציאלי מושפע באופן שונה על ידי יתר לחץ-דם מסיבות שונות, כגון לחץ הדם הנוצר כתוצאה ממחלת כליות, או על ידי יתר לחץ הדם ממקור של יתר לחץ-דם כלייתי, או זה הנגרם כתוצאה מעודף של קטכולאמינים או כתוצאה מיתר לחץ-דם ללא סיבות ברורות , מה שנהוג לכנות essential hypertension.

יכול כמו כן להיות, שאותו פלח באוכלוסייה הרגיש יותר מאחרים ליתר לחץ-דם כתוצאה מצריכת יתר של מלח, מייצג אמנם את אלה בהם לקוי המנגנון באינטרסטיציום התת-עורי המווסת את העלייה בלחץ הדם על ידי יוני ה-Na+.

הממצא של Titze וחבריו, יכול אף להסביר מדוע תרופות הנוגדות-אנגיוגניוּת, שהן גם חוסמות את פעילות VEGF, שעושים בהם שימוש בטיפול בחולי סרטן, גורמות בדיעבד גם לעליה בלחץ הדם של המטופלים האחרונים.

למאקרופגים יש תפקיד מפתח במה שקרוי innate immunity שהוא החיסון הראשוני והטבעי של הגוף, המגיב באופן מהיר לסכנה הנגרמת מפלישת פתוגנים זרים לדוגמה.

מאקרופגים בדרך כלל ידועים לשמצה בכל הקשור לתפקידם השלילי במנגנון ההיווצרות של טרשת עורקים במחלות קרדיו-וסקולאריות.

הממצאים המדווחים כאן של קבוצתו של Titze, מעלים את האפשרות שיש למקרופאגים תפקיד חיובי ותועלתי בוויסות יתר-לחץ – דם הנגרם באלה הרגישים לרמות מלח גבוהות במזון, לכן דווקא אצל האחרונים חשוב לעודד ולא לדכא פעילות מקרופאגית.

מחקרים מהעת האחרונה ייחסו לתאים של המערכת החיסונית המאוחרת יותר, זו המכונה מערכת החיסון האדפטיבית המורכבת בעיקר מתאי T שונים, מעוּרבוּת במנגנונים הפתולוגיים הקשורים ליתר לחץ-דם.

תאי T אלה, נודדים בכלי הדם הלימפתיים, וקיימת אם כך אפשרות שתאים אלה משפיעים על היכולת של כלי הדם הלימפתיים להשפיע בוויסות לחץ הדם.

יתרה מכך, ישנן אינטראקציות חיוניות בין תאי T לבין מקרופאגים, העלולות להשפיע בחלקן על יכולתם של מקרופאגים להשתתף בהפחתת לחץ הדם במצבים של עודף נתרן, המתוארים במחקר האחרון. ממצאים אחרונים אלה של Titze, מדגישים עד כמה מורכב ומסובך הוויסות והפיקוח על לחץ הדם בגופנו, בעצם הכללת גורמים חדשים כמו הנתרן הנאגר, כלי הלימפה התת-עוריים והתאים המקרופאגים, בתהליך הכולל של שליטה על לחץ הדם. אך כמו תמיד במחקר הקליני, נצטרך להמתין למחקרים נוספים בתחום זה, כדי להבין עד כמה הם משמעותיים בנושא לחץ הדם והפיקוח עליו.      

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע