חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

ממצא של פרוטאינוריה (חלבון בשתן) בילדים: תופעה שכיחה, לרוב שפירה, אך לעתים בהחלט מדאיגה, חלק א`

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב


 


הנוכחות של חלבון בשתן של ילדים היא ממצא מעבדתי בהחלט שכיח, אך ראוי לבחינה זהירה.


אמנם סטטיסטית מסתבר שביותר תרחישים כאלה, תתברר סיבה אקראית, מקרית או חד-פעמית שאין בה סיבה לדאגה, אך יש גם מקרים אחרים. פרוטאינוריה, כאשר היא מתבררת כתרחיש קבוע, עלולה להוות סימן מזהיר למחלת כליות או למפגע סיסטמי בילד.


כאשר פרוטאינוריה באה לביטוי ביחד עם המאטוריה (מציאוּת כדוריות אדומות בכמות מוגדלת בשתן), הסיכוי שמדובר במחלת כליות גדול אף יותר. האתגר המוקדם של רופא הילדים במקרים אלה, הוא כמובן להגיע לאבחנה מבדלת האם מדובר באזעקת שווא, או שמא בפתולוגיה אמיתית הראויה לטיפול נחוש.


 


הנתונים האפידמיולוגיים מראים שפרוטאינוריה מתגלה בבדיקות שתן שגרתיות עד 10% מכלל הדגימות של ילדים בגיל בית הספר, אם כי בבדיקות חוזרות של דגימות השתן של ילדים אלה, מתברר שהממצא חוזר על עצמו רק בערך ב-1% מהדגימות, כלומר ברוב המקרים זה היה ממצא חד-פעמי חולף.


ממצאים אלה נכונים בסקירות שנעשו בארה”ב אך גם במדינות אסיאתיות כקוריאה, טייוואן וסינגפור. השכיחות של פרוטאינוריה עולה עם הגיל, מגיעה לשיאה בשנות הנערוּת, והיא שכיחה יותר בקרב יְלָדוֹת דווקא.


 


המנגנון האחראי להופעת חלבון בשתן:


המחסום הבררני של פקעית הכליה (glomerulus) מורכב מ-3 שכבות: שכבת האנדותל, ממברנת הבסיס (BM או basement membrane) ואחריה שכבת הפודוציטים (תאי רגל) האפיתליאליים ששמם ניתן להם על היותם מעין רגלונים המגיעים אל ממברנת הבסיס.


כמו כן ישנם תאים מזנגיאליים – העוזרים לשמור על נימים פתוחים של הגלומרולוס, והם יוצרים את המטריקס (חומר המשתית) של הגלומרולוס- mesangial matrix.


מבנה זה מאפשר לפקעית סינון הבורר את המולקולות העוברות דרכה הן על בסיס הגודל והן על בסיס מטען חשמלי.


המחסום הבררני של הפקעית מורכב ממבנים טעונים שלילית בעיקרם, כמו סיאלופרוטאינים ופרוטאו-גליקאנים.


רוב החלבונים דוגמת אימונוגלובולינים כמו IgG ו-, IgM משקלם המולקולארי הוא 150,000 ואף 750,000, בהתאמה, ולכן הם כמובן אינם יכולים לעבור דרך מחסום הגלומרולוס; חלבונים אחרים טעונים שלילית באופן שימנע מהם לעבור מחסום זה. החלבונים שכן מצליחים לעבור את הפקעית ולהיות מופרשים בשתן בדרך כלל קטנים במשקלם המולקולארי (מתחת ל-40,000) כמו β2-microglobulin, שמשקלו המולקולארי כ-12,000, אך גם אלבומין שהוא החלבון העיקרי בדם המהווה כ-55% מכלל חלבוני הדם, ואשר משקלו המולקולארי הוא 67,000 עשוי ל”הסתנן” באופן מוגבל דרך הפקעית.


רוב החלבונים העוברים את מחסום הפקעית, נספגים מחדש באבובית הכליה המקורבת לפקעית (proximal tubule) וחוזרים לזרם הדם, באופן שכמות החלבון המופרשת למעשה בשתן קטנה ביותר.


 


בשנים האחרונות התגלה מבנה נוסף התורם חלקו למעבר הבררני של חלבונים דרך פקעית הכליה. התברר שאל ממברנת הבסיס של הפקעית ((GBM קשור מבנה מחיצתי באופיו הידוע כ-slit diaphragm הנמצא בין השלוחות הרגליות (פודוציטים) של תאי האפיתל בדופן הפקעית, ובדיאפרגמה זו ישנם חלבונים ייחודיים המשחקים אף הם תפקיד במניעת מעבר חלבונים. לפחות 2 חלבונים כאלה אופיינו, nephrin ו-podocin, ואף נמצאו מוטציות הפוגעות בחלבונים אלה שעלולות לגרום לפרוטאינוריה.


 


ישנן מספר קטגוריות של פרוטאינוריה:


גלומרולארית, טובולארית, הפרשתית, וכזו הנגרמת מהצפה (overflow) של פקעיות הכליה בכמות רבה מדי של חלבונים המצויים בדם, שאין היא יכולה “להשתלט” עליהם.


בילדים, שני הסוגים הבולטים הם הפרוטאינוריה הגלומרולארית והטובולארית. הפרשת חלבון בשתן עלולה לנבוע מחדירוּת גלומרולארית מוגזמת כתוצאה מנזק למבנים האנטומיים המורכבים של הפקעית המאפשרים את תפקיד הסינון במצב תקין.


פרוטאינוריה יכולה גם להתרחש כאשר מספר הנפרונים המתפקדים פוחת מסיבה כלשהי, מה שגורם לדיפוזיה מוגברת של חלבונם דרך הנפרונים הנותרים.  


פרוטאינוריה טובולארית מתרחשת כאשר יש הפרשה מוגברת בשתן של חלבונים במשקל מולקולארי נמוך, כתוצאה מפגיעה בספיגה מחדש (reabsorption) באבוביות הקריבניות (proximal tubules). פרוטאינוריה הפרשתית נובעת מהפרשת-יתר של חלבונים מסוימים באבוביות, במיוחד מדובר על הפרשה של חלבון Tamm-Horsfall שהוא גליקופרוטאין בעל משקל מולקולארי ענק  ()2,800,000.


הוא מגיע לשתן מתאי הטובולי, בעיקר בקטע  העולה של לולאת Henle.


באופן נורמאלי חלבון זה מהווה 50-60% מפרוטאינוריה פיזיולוגית זניחה. אך בדלקת דרכי השתן (UTI) נוכל לקבל פרוטאינוריה קלה כיון שחלבון Tamm Horsfall נושר יותר מהאבובית, ומופרש לשתן, כמו גם בתרחיש של דלקת של רקמת הביניים בכליה (interstitial nephritis).


סוג הפרוטאינוריה הרביעי שהוזכר למעלה, ומוגדר כ-overflow proteinuria, בו חלבונים קטנים יחסית “מציפים” את הכליה לעתים בתרחישים ספציפיים כתֶמֶס דם וסקולארי או מצב של רבדומיוליזה, ואז הפקעיות והאבוביות אינם מצליחים להשתלט על מסה כה גדולה של חלבונים החוצים את מחסום הפקעית ואינם נספגים מחדש לדם באבובית. במצבי המוליזה ניכרת מסיבות שונות, כאשר כדוריות דם אדומות נהרסות ותכולת החלבון המוגלובין שלהן מופרשת לדם, וכן במצבים של פגיעה חמורה ברקמת השריר כתוצאה מכוויות נרחבות, או התייבשות או סיבות אחרות, משתחרר החלבון הקטן יחסית מיוגלובין (משקל מולקולארי 17,000) הנמצא בתוך תאי השריר, ומגיע לכליות באופן מסיבי, מציף אותן ומופרש בריכוז גבוה בשתן.


 


כיצד מודדים פרוטאינוריה ?


הדרך הבסיסית בביצוע “בדיקת שתן כללית” היא בטבילת מקלון שתן (dipstick) בה מתחולל שינוי צבע בחלונית הרלבנטית לחלבון במקלון, חלונית הספוגה בריאגנט TPPB או tetrabromophenol blue המגיב אם חלבון ליצירת צבע בגוון כחול-ירוק.


עוצמת הצבע מגוון צהבהב במצב תקין של חלבון בשתן, לצבע כחול כשמופרש חלבון רב בשתן, פרופורציונית לרמת החלבון.


שיטת מדידה זו היא חצי כמותית:


“עקבות חלבון”-רמת חלבון של 10 מיליגרם לדציליטר שתן; דרגה (+)-רמת חלבון של 30 מיליגרם לדציליטר; דרגה (++)-רמת חלבון של 100 מיליגרם לדציליטר; דרגה (+++)-רמת חלבון של 300 מיליגרם לדציליטר; דרגה (++++)- רמת חלבון של 1,000 מיליגרם לדציליטר או גבוהה מזו. קריאה במקלון של (+) או גבוהה מזו נחשבת לא תקינה.  


 


יש לציין ששיטת המקלון מגלה בעיקר מצב של אלבומינוריה או מציאות החלבון אלבומין בשתן, עם רגישות וסגוליות של 99%, אך שיטת המקלון אינה רגישה ועלולה להחמיץ נוכחות חלבונים אחרים בשתן. בנוסף, שיטת המקלון עלולה להנפיק תוצאה חיובית כזובה (false positive) לגבי פרוטאינוריה לכאורה, כאשר השתן מעט בסיסי (pH מעל 8.0) זאת השתן אינו טרי ועלול להיות מזוהם בחיידקים, כמו גם בדגימות שתן מרוכזות מדי (כאשר הצפיפות הסגולית מעל 1.030), כמו גם כאשר המקלון הוטבל בדגימת השתן מעבר לפרק הזמן המקובל, או לעתים בנטילת תרופות שונות כמו לדוגמה משכך הכאבים phenazopyridine, או תרכובות המכילות אמוניום רביעוני.


אך שיטת המקלון עלולה גם להנפיק תוצאות שליליות כזובות (false negative) לגבי פרוטאינוריה, זאת כאשר דגימת השתן חומצית מדי (pH נמוך מ-4.5), כאשר השתן דליל מדי (צפיפות סגולית נמוכה מ-1.010(, או כאשר יש חלבונים אחרים בשתן דוגמת מיוגלובין, או שרשראות קלות של נוגדנים במצבי מיאלומה.  


 


שיטת החומצה הסולפוסליצילית למדידת חלבונים בשתן, היא שיטה על בסיס יצירת עכירות, יעילה יותר בהיותה מגלה אלל כל סוגי החלבון, והיא בדרך כלל בשימוש כאשר יש חשש לפרוטאינוריה, וזה אינו מתגלה  בשיטת המדידה במקלון. השיטה פשוטה, וכוללת טפטוף של 3 טיפות של תמיסת חומצה סולפוסליצילית (20%) לתוך 5 מיליליטר שתן, מה שיגרום לעכירות ביחס לרמת החלבון שוב ב-5 דרגות מ”עקבות חלבון” עד (++++).


 


מדידה כמותית של חלבון בשתן:


אם מבקשים לקבל הערכה כמותית מדויקת על כמות החלבון בשתן, רצוי כמובן לעשות איסוף שתן של 24 שעות. בילדים איסוף של 24 שעות עלול להיות בעייתי, ולכן מקובל ליטול אצלם שתן חד פעמי (שני של בוקר, לאחר התרוקנות של שתן הלילה), וחישוב רמת החלבון נעשה בדגימת שתן זו על בסיס רמת הקראטינין בשתן (מיליגרם חלבון/גרם קראטינין).


אמנם, ההפרשה הטובולארית של קראטינין לשתן גדֵלה במצב של הפחתה בקצב הסינון הפקעתי (GFR או glomerular filtration rate), מה שעלול להביא לתוצאה נמוכה באופן מלאכותי של רמת חלבון/קראטינין. אף על פי כן, המדד של חלבון/קראטינין, מקובל לעקוב אחר המגמה של הפרואיטנוריה, האם היא מתגברת או נותרת ללא שינוי.   


 


 ערכי הנורמה של חלבון בשתן של ילדים, הם בדרך כלל נמוכים מאלה של מבוגרים והם עולים כמובן עם הגיל: תינוקות מגיל שבוע עד חודש מפרישים בממוצע 32 מיליגרם ב-24 שעות; בין הגילים חודשיים עד שנה ההפרשה של החלבון בשתן עולה ל-38 מיליגרם חלבון ביממה; מגיל שנה עד גיל 4 שנים רמת החלבון מגיעה ל-50 מיליגרם ביממה; בין הגילים 4-10 שנים רמת החלבון בשתן 72 מיליגרם ביממה; בגילים 10-16 שנה רמת החלבון מתייצבת על 83 מיליגרם ליממה. רק לשם השוואה רמת החלבון התקינה בשתן של מבוגרים הוא 150-200 מיליגרם ליממה.


 


מה הסיבות לפרוטאינוריה בילדים?


כצפוי יש מגוון גדול של סיבות להופעת חלבון מוגבר בשתן בילדים.


1. פרוטאינוריה חולפת (transient) מכונה גם פרוטאינוריה תִפקודית שזהו מצב שפיר שאינו כרוך בדרך כלל בבעיה בריאות קבועה ויכולה להופיע כתוצאה ממצבי חום גבוה, או פעילות גופנית נמרצת, מכת חום, התייבשות, או דווקא חשיפה לקור עז. זהו מצב זמני המתפוגג כאשר נעלמת הסיבה הגורמת לו.


2. פרוטאינוריה אורטוסטטית האופיינית לגיל 10 עד 20 שנה, ובה יש הופעת חלבון בשתן כאשר הנבדק נמצא במצב עמידה זקוף, ואין הופעת פרוטאינוריה במצב שכיבה או ישיבה. גם סוג זה של פרוטאינוריה אינו מדאיג בדרך כלל.


3. הסוג הנוסף שהוא כבר מדאיג ומחייב בחינה מעמיקה, היא הפרוטאינוריה העיקשת (persistent), שמקורה עלול להיות או גלומרולארי או טובולארי, כאשר בשתי הקטגוריות הסיבות יכולות להיות ראשוניות הנובעות ממפגע ברקמת הכליה, או משניות למפגעים סיסטמיים.


 


מחלות גלומרולאריות הן יותר שכיחות מאשר מחלות טובולאריות.


מציאות אלבומין ו-IgG בשתן, היא בדרך כלל סמן למחלות גלומרולאריות שעלולות להתרחש או כתוצאות מסיבות נפרוטיות (פגיעה אנטומית במבנה ותפקוד הגלומרולוס), או כתוצאה מסיבה נפריטית (מצבי דלקת של הגלומרולוס).


תסמונת נפרוטית מאופיינת על ידי פרוטאינוריה רצינית עם ערכי חלבון/קראטינין בשתן שמעל 2.0 גרם חלבון לגרם קראטינין, בצקת היקפית ומיימת, היפואלבומינמיה (רמת חסר של אלבומין בדם או פחות מ-2.5 גרם לדציליטר), ובדרך כלל גם היפרליפידמיה. כדאי להוסיף שבצקת פריפרית ומיימת נגרמות עקב הפרשת החלבונים המוגברת ובייחוד אלבומין, כאשר הלחץ האונקוטי בתוך כלי הדם יורד ולכן נוזלים עוברים מתוך כלי הדם אל הרקמה הבין תאית.


הלחץ האונקוטי (תפיחתי) מבטא את הבדל הלחצים בין הלחץ האוסמוטי של הדם לבין זה של הלימפה או של נוזל הרקמה; והוא חשוב לוויסות זרימת מים בין הדם לבין נוזל הרקמה.


ומה הסיבה להיפרליפידמיה? כדי להעלות את הלחץ האונקוטי, הכבד מנסה לייצר יותר אלבומין ועקב מסלולים משותפים לאלבומין ולליפופרוטאינים ישנו ייצור מוגבר של ליפופרוטאינים ולכן עליה בדם של כולסטרול. תסמונת נפריטית כוללת המאטוריה, יתר לחץ-דם, מיעוט מתן שתן (oliguria), ומשקעים פעילים רבים בשתן בבחינה מיקרוסקופית, כמו גלילים של תאי דם אדומים ולבנים, ועוד חלקי תאים.


נמשיך ונדון בפרוטאינוריה בילדים במאמר ההמשך.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים