חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

ממצא של פרוטאינוריה (חלבון בשתן) בילדים: תופעה שכיחה, לרוב שפירה, אך לעתים בהחלט מדאיגה, חלק ב`

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


לקריאת חלק א’ לחץ כאן


 


בין המפגעים הגלומרולאריים כדאי להזכיר את תסמונת Alport, שבה באים לביטוי מספר מוטציות גנטיות הפוגעות באחד מתוך 5,000-10,000 איש (בתלות במוצא האתני), וגורמות בין השאר לאובדן תפקודי כליות באופן הולך ומתגבר עם השנים – עד לאי-ספיקת כליות סופנית.


בדרך כלל, הביטוי הראשוני הוא המאטוריה כאשר ביטוי קליני ראשוני נוסף הוא פרוטאינוריה, שהולכת ומחמירה עם השנים – עד לאובדן מסיבי של חלבון בשתן (תסמונת נפרוטית).

החלבון קולגן מורכב משרשראות משלושה סוגים IIIAlpha‏, IVAlpha ‏ ו VAlpha‏ – היוצרות רשת של קולגן בממברנות שונות בגוף.

פגם באחת מהשרשראות האלה עלול לגרום לפגיעה ברשת הקולגן. קיימת עדות שפגיעה בשרשראות אלה של קולגן מסוג IV גורמת לשקיעה של שרשראות קולגן מסוגים אחרים – מסוג V ומסוג  VI, מה שגורם לעיבוי הממברנה, ולשינויים ביציבותה ובתפקודה.


בכליות ממברנת Glomerular Basement Membrane‏ (GBM‏), בנויה אף היא מרשת של שרשראות קולגן, ופגיעה בה בתסמונת Alport גורמת לאובדן של תאי דם וחלבון בשתן.


 


סיבות נוספות למחלה גלומרולארית בילדים מחלת קולגן של כלי הדם (vasculitis), מחלת HSP או Henoch-Schönlein purpura  ומחלת זאבת (לופוס) סיסטמית.


סוגים שונים של גלומרולונפריטיס יתרמו אף הם את חלקם לפרוטאינוריה:


א.סוג קל של גלומרולונפריטיס או מחלה עם שינוי מינימאלי הידועה גם MCD או minimal change disease;


ב. מחלה המתבטאת בנזק רק באזורים מסוימים של פקעיות הכליה והיא ידועה כ-FSGS או focal segmental glomeruloscleosis;  


ג. גלומרולונפריטיס בעלת שגשוג קרומי או שגשוג מזאנגיאלי הידועה כ-MPGN או membarno-prolifirative glomerulonephritis, היא מחלה הנגרמת בעיקר על ידי מערכת החיסון כמו למשל על ידי שקיעה ניכרת של האימונוגלובולין IgA, ולכן היא ידועה גם כ-IgA nephropathy.


 


גם מצבי הדבקות בחיידקים או בנגיפים שונים עלולים לגרום לפגיעה גלומרולארית. גלומרולונפריטיס בתר-זיהומית חריפה שכיחה יותר אצל ילדים, אשר נוטה להופיע 1-4 שבועות לאחר הידבקות על ידי פתוגן- לרוב סטרפטוקוק. הגוף מייצר בתקופה זו את הנוגדנים כנגד הפתוגן, ואלו יגרמו בסופו של דבר לבעיה הכלייתית. המחלה מתפתחת באופן מהיר ומבחינה מורפולוגית ניתן לראות כי הגלומרולי הינם גדולים יותר ומכילים יותר גרעיניים, קיים שגשוג של תאי אנדותל ותאים מזנגיאליים וקיימת גם נוכחות גבוהה של תאים פולימורפונוקליאריים. ניתן לראות לעתים תמונה של סהרונים- crescents: התאים הפריאטליים ממלאים וסותמים את החלל של באומן, ואף חונקים את הגלומרולוס. מדובר כאמור בעיקר בהדבקה בסטרפטוקוקוס , אך גם בנגיפים מסוג הפאטיטיס B ו-C.


 


מחלות כליה טובולו-אינטרסטיציאליות (tubulointerstitial):


Acute tubular necrosis-סיבות אחדות להופעת נמק טובולארי הגורם להרס האבוביות: מצב של חסר חמצן הנובע לדוגמה מירידה בזרימת הדם לכליה יכולה לנבוע בילדים מדימום מסיבי.


סיבה הקשורה להרעלה נפרוטוקסית כתוצאה משימוש בתרופות שונות כגון אמינוגליקוזידים, ציספלטין, או תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות ממשפחת NSAID, חומרי ניגוד להדמיה, מיוגלובין שמשתחרר כתוצאה מהרס של השריר והופך להיות טוקסי לכליות וכו’. במצבים אלה יכולים להתרחש שינויים מורפולוגיים המתחילים בשינויים הפיכים, כגון בצקת בתוך תאי האבובית, אובדן הקוטביוּת של התאים, והתנתקות התאים אל החלל הטובולרי. לאחר מכן יש תהליך התאוששות המתבטא בהליכי שגשוג וריבוי תאים, ולעתים ניתן לראות בתאים חללים (vacuoles). לאחר מכן מופיע מצב בלתי הפיך בו תאים מתים בסופו של דבר בתהליכי נמק ואפופטוזיס ונפרדים לחלוטין מהטובולי.


 


מחלות של האינטרסטיציום יכולות להיות חריפות שיגרמו להופעת בבצקת ותסנין תאי, או כרוניות המאופיינות בלייפת (פיברוזיס) והסתיידויות. מחלות אלו לרוב נובעות ממחלות סיסטמיות שפגעו במערכת הטובולו-אינטרסטיציאליות של הכליה.


האבוביות לא תהיינה צמודות זו לזו כתוצאה מהצטברות של נוזלים או תסנין, אך גם כתוצאה מנוכחות של פיברוזיס, הופעה של גרנולומות, גבישים ועוד.


המחלה הטובולו-אינטרסטיציאלית יכולה להיות כתוצאה ממחלה דלקתית אשר מגיעה דרך הדם, על ידי הרעלה של חומרי הרדמה, תרופות כ-NSAIDs, חומרים אנטיביוטיים כמו פניצילין, צפאלוספרינים, סולפונאמיד, quinolones ו-cimetidine  (הידוע כ-Tagamet) הנוגד חומציות קיבה.


כן יכולה להיות סיבות אחרות למחלה טובולו-אינטרסטיציאלית כגון מחלות מטבוליות, קרינה, מחלות אוטו-אימוניות ועוד, לרבות מחלה המגיעה מדרכי השתן- ascending pyelonephritis, שהיא זיהום בדרכי השתן שעלה אל הכליה. בצורה השכיחה ביותר הוא נגרם על ידי חיידק E. coli ואצל ילדים מדובר בהתרחשות  כגון ריפלוקס של השתן בחזרה לכליה.


התמונה המורפולוגית הינה של מרווח בין הטובולי עם נמק טובולארי, באופן שהטובולי מורחבים וכאשר השינויים הופכים להיות כרוניים, מופיעים מרווחים משמעותיים שמאופיינים בפיברוזיס והתעבות של הממברנה הבזאלית של הטובולי.


מחלות טובולו-אינטרסטיציאליות מהוות סיבה פחות שכיחה לפרוטאינוריה בילדים, ובדרך כלל מופרשים בהם חלבונים קטנים או אף פפטידים וחומצות אמינו בודדות. פרוטאינוריה מסיבה זו היא בדרך כלל יותר מתונה, וברוב המקרים גילוי עצם הבעיה הטובולארית מתרחש לפני עצם גילוי הפרוטאינוריה.


 


הערכה אבחונית של פרוטאינוריה בילדים:


לעתים כפי שכבר צוין, מתגלה פרוטאינוריה באופן אקראי בבחינת מקלון של דגימת שתן.


ברוב הגדול של המקרים בילדים פרוטאינוריה מופיעה ללא כל תסמינים קליניים רלבנטיים, והיא ממצא חולף מהסוג האורתוסטטי.


אם מתגלות עקבות חלבון בבדיקת מקלון, יש לחזור על הבדיקה בילד הנבדק עם דגימת שתן ראשון של בוקר. במקרה של תוצאה חוזרת של עקבות חלבון או תוצאה שלילית, יש לשקול חזרה על בדיקת דגימת שתן ראשון בוקר, לאחר שנה.


בילדים בהם בדיקת המקלון נותנת תוצאה של (+) או יותר, יש לבצע בדיקה חוזרת לקבוע באופן כמותי רמת חלבון ביחס לקראטינין, וכן יש לבצע בדיקה מיקרוסקופית.


אם רמת החלבון הנקבעת כמותית נמוכה מ-0.2 מיליגרם /מיליגרם קראטינין, או פחות מ-0.5 מיליגרם חלבון/מיליגרם קראטינין בילדים בגיל 6 עד 24 חודשים, ותוצאות אחרות של סקירת המקלון תקינות, כנראה מדובר בפרוטאינוריה אורתוסטטית. גם כאן יש לשקול חזרה על הבדיקה מקץ שנה.


במקרה של תוצאות של רמת חלבון הגבוהות מהערכים האחרונים, או כאשר ממצאים לא נורמאליים בבדיקת המקלון מופיעים כגון המאטוריה, הופעת כדוריות דם לבנות, הופעת משקעים או גלילים בבחינה במיקרוסקופ, מדובר בפרוטאינוריה מסיבה יותר מהותית.


 


בדיקות מעבדה:


כאשר נעשית בילד אבחנה של פרוטאינוריה עיקשת, ואף נחשדת מחלת כליות, יש לבצע סדרה מקפת של בדיקות דם כגון ספירת-דם מלאה, מדידת רמת אלקטרוליטים בדם (נתרן, אשלגן, כלוריד), כמו גם שתנן (urea) וקראטינין, כאשר רמה גבוהה של 2 האחרונים מהווה אינדיקציה לתפקוד כליות לקוי.


במקרים אלה יש הגיון לבצע בדיקת אולטרה-סאונד של מערכת השתן, לגילוי אי-סדירות אנטומית כאשר מחלת הכליות נראית כרונית. כדי לגלות הצטלקות בכליות ניתן לבצע בדיקת סריקה (scan) עם חומצה דימרקפטו-סוקצינית (DMSA). פרוטאינוריה כשלעצמה אינה עילה לביצוע שגרתי של ביופסיה כלייתית. אך אם ממצא של פרוטאינוריה מלווה במציאות גלילים/משקעים בשתן, המאטוריה, יתר לחץ-דם ובאי ספיקת כליות עם ערכי GFR נמוכים יחסית שמתחת ל-60 מיליליטר/דקה/1.73 מ”ר למשך תקופה של 3 חודשים לפחות, יש לשקול ביופסיה , בעיקר בילדים עם תסמונת נפרוטית, או במקרים שהטיפול בילד אינו מגיב לטיפול בקורטיקו-סטרואידים.   


 


אחד התרחישים הקלאסיים במחלת כליות בהם מתבצעת ביופסיה הוא בחשד למצב הידוע כ-IgA nephropathy  או מחלת  Bergerבילדים.


בביופסיה זו מגלים על ידי שימוש בצביעה אימונוכימית משקעים של IgA במזנגיום של הכליה על ידי שימוש בנוגדנים סגוליים ל-IgA המסומנים באופן פלוסצנטי. אך החשש הטבעי של נפרולוג הילדים מפני ביצוע בדיקה חודרנית זו, המתבצעת באשפוז בהרדמה מלאה, וחשופה תמיד לסכנת פגיעה בכליה, הפחית את מספר הביופסיות המתבצעות בפועל באופן ניכר.


כאן המקום לתאר טכנולוגיה מעבדתית שהתפרסמה לראשונה בשנת 1992 בכתב העת Nephron, ואומצה על ידי המעבדה שלנו בתל-השומר.


מדובר בבדיקה הקרויה “גילוי קומפלקס IgA- fibronectin, שהוא חיבור בין שני חלבונים: אימונוגלובולין IgA וחלבון ענק בשם פיברונקטין, הנמצא בדרך כלל בריכוזים נמוכים ובצורה חופשית בדם.


מסתבר שמסיבה לא ידועה, אלה עם IgA nephropathy מכילים בדמם קומפלקס זה שאינו ניתן לגילוי בדמם של אנשים בריאים. אנו מזהים את הקומפלקס בבדיקת ELISA, כאשר בלמעלה מ-17 שנים בו בדיקה זו מתבצעת אצלנו זיהינו כ-120 מקרים של ילדים ומבוגרים עם IgA nephropathy  באופן שחסך ביצוע ביופסיה.


 


ההתנהלות במקרי פרוטאינוריה: ילד עם פרוטאינוריה עיקשת חייב לעבור מעקב ובדיקות דם ושתן אחת ל-6 עד 12 חודשים. אין מגבלה מיוחדת בדיאטה או בפעילות גופנית. הטיפול בפרוטאינוריה עיקשת בילדים, נקבע בעיקר על פי הסיבה שגרמה למצב זה.


ילדים עם תסמונת נפרוטית מסיבה לא ידועה (idiopathic) בדרך כלל מטופלים בפרדניזון במינון יומי של 2 מיליגרם לק”ג משקל גוף, עד למקסימום של 80 מיליגרם ליום, כאשר הטיפול מחולק ל-3 נטילות יומיות כאשר הטיפול נמשך 4-6 שבועות, ולאחר מכן טיפול המשך לעוד 4-6 שבועות של מינון דומים, יום כן, יום לא, לסירוגין.


אם הטיפול בסטרואידים אינו משפר את המצב, או שתופעות הלוואי שלו בלתי נסבלות, טיפול השורה השנייה מבוסס על תרופות כגון ציקלופוספאמיד, כלורמבוציל, או ציקלוספורין (שם מותג Sandimmune).


בילדים שהפרוטאינוריה שלהם מלווה בתפקוד ירוד של הכליות, יש לשקול טיפול בתכשירים מעכבי האנזים המהפך אנגיוטנסין (ACE inhibitors)או טיפול בתרופה החוסמת קולטנים לאנגיוטנסין II, זאת בניסיון להקל על הפרוטאינוריה ולייצב את תפקוד הכליות. טיפול ומעקב אצל נפרולוג ילדים משתמע ומתחייב בכל המצבים האלה.       


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים