ממצאים מרגיעים נוספים על בטיחותם של סטאטינים: כאבי שרירים אינם חזות הכול!

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב

           .

נראה שאין כבר חילוקי דעות או מחשבות שניות על יעילותה של משפחת הסטאטינים, התכשירים שהביאו למהפך של ממש בטיפול המודרני במחלות קרדיו-וסקולאריות, בהפחתה משמעותית של הסיכון של מפגעי עורקים כליליים (קורונאריים), ואירועי לב.

בשנת 2005 התפרסם ב-Lancet שיתוף פעולה בין קבוצות חוקרים שהתפרסם כ-CTT או Cholestrol Treatment Trialists, ובו דיווח על מטה-אנליזה שסיכמה תוצאות של 14 ניסויים קליניים אקראיים, שכללו ביחד 90,056 מטופלים בסטאטינים בהשוואה לפלצבו.

תוצאות אלה הצביעו על ירידה ממוצעת של 21% בסיכון של אירועים קליניים משמעותיים של כלי דם, בהפחתה ממוצעת של 40 מיליגרם לדציליטר של LDL-כולסטרול.

במושג "אירועים קליניים של כלי-דם" נכללו מוות מסיבה של חסימת עורקים כליליים, התקפי לב לא קטלניים, הליכי צנתור ושתילת תומכן (stent), או אירועי שבץ מוחי. הדו"ח של CTT ציין שטיפול בסטאטינים בכל 14 הניסויים הקליניים הנסקרים לא גרם כל עליה בהתרחשות של מחלות סרטניות, נתון חשוב לכל הדעות מהבחינה "הבטיחותית" של פעילות הסטאטינים.

למרות שהיתרונות של הטיפול בסטאטינים שהשתקפו באותם 14 ניסויים קליניים נראו חיוביים ומעודדים באופן ברור, המעקב אחר המטופלים באותם ניסויים הוגבל מראש ל-5 שנים, ולכן עלתה השאלה כיצד ייראו הדברים הן מבחינת ההשפעה הקלינית, אך לא פחות חשוב, מההיבט הבטיחותי של תופעות לוואי בלתי צפויות, בעיקר במטופלים בגיל המתקדם לפרקי זמן ממושכים יותר.

התלבטות זו לגבי תופעות לוואי של סטאטינים באה לביטוי במאמר משנת 2005 ב-New England Journal of Medicine, בו דווח על עליה של 50% בסיכון לסרטן המעי הגס כתוצאה מטיפול של למעלה מ-5 שנים בסטאטינים. מאמר נוסף שהתפרסם ב-2007 ב-Journal of the American College of Cardiology של קבוצת מחקר מאוניברסיטת Tufts בבוסטון, שעשה מטה אנליזה של נתונים בהיקף של 100 אלף מטופלים, העלה חשד לכאורה שככל שמורידים יותר את רמת ה-LDL, יש עליה בתחלואה מסרטן, אך יש להדגיש שמחקר זה התבסס על נתונים תצפיתיים (observational) ולא ממחקרים אקראיים-מבוקרים, המושפעים פחות מנתונים חיצוניים העלולים להשפיע על התוצאות (confounders).   

חמש שנים לאחר הדו"ח המקורי של CTT, פרסם גוף חוקר זה בנובמבר 2010 ב-Lancet נתונים עדכניים ומלאים יותר על היעילות והבטיחות של הפחתה אינטנסיבית של LDL-כולסטרול על ידי סטאטינים, והפעם המטה-אנליזה כללה 29 ניסויים קליניים, בהם השתתפו ביחד כ-169,000 מטופלים.

ב-21 מהניסויים הקליניים האמורים, בדקו את השפעת הסטאטינים בהשוואה לפלצבו, וב-5 ניסויים בחנו את ההשפעה של טיפטול בסטאטינים במינון גבוה לעומת מינון סטנדרטי.

ניתוח מעודכן זה של ניסויים קליניים, בהם המעקב הממוצע היה בן 5 שנים, העלה שהפחתת רמת LDL בדם בממוצע ב-20 מיליגרם לדציליטר תוך שנה מתחילת הטיפול בסטאטינים, הביא להפחתה של 15% בסיכון למוות מסיבות קורונאריות, הפחתה של 13% בהתקפי-לב בלתי קטלניים, ירידה של 19% בצורך להתערבות אנגיופלסטית בנוסח של צנתור ושתילת תומכן, וירידה של 16% באירועים מוחיים על רקע אי-ספיקה. 

על פי מחקר מעודכן זה של CTT, הפחתה בריכוז LDL של 40 מיליגרם לדציליטר על ידי סטאטינים, הפחיתה את התמותה מסיבות כלשהן ב-10%. מנתוני מחקר זה עולה שלא נרשמה כל עליה במקרי מוות מסרטן או מסיבות לא-וסקולאריות, גם ברמות הנמוכות יחסית של LDL אליהם הגיעו בחלק מהטיפולים בסטאטינים.

למרות נתונים אלה, זכורות דעות ביקורתיות בעיקר מראשית שנות ה-90 שהעלו אפשרות שטיפול בסטאטינים עלול להעלות את הסיכון למחלות סרטניות המתפתחות בקצב איטי, ולוקח להן יותר מ-5 שנים כדי לבוא לידי ביטוי ואבחון.

דעות טורדניות אלה, דרבנו תכנון ניסויים קליניים נוספים, עם זמני מעקב ארוכים יותר אחר המטופלים בסטאטינים, גם לתקופות שלאחר הפסקת טיפול זה.

בשנים 1989-1991 נערך במערב סקוטלנד ניסוי WOSCOPS, בו השתתפו 6,595 גברים, עם רמת כולסטרול גבוהה, ללא רקע של התקפי-לב, שטופלו באופן אקראי מדי יום ב-40 מיליגרם pravastatin או בפלצבו.

מהלך הטיפול הזה נמשך 5 שנים, ומשתתפיו ששרדו היו במעקב נוסף, במשך כ-10 שנים נוספות לאחר סיום הטיפולים, דהינו המעקב הכולל נמשך בערך 15 שנה. התוצאות של המחקר המקורי, הצביעו על ירידה משמעותית של אירועים כליליים בקבוצת המטופלים ב-pravastatin, והמשך המעקב ב-10 שנים, הראה המשך הירידה באירועים כליליים בהשוואה לקבוצת מטופלי פלצבו, בשיעור של 15.5% לעומת 11.8%, בהתאמה. גם מעקב מתמשך זה של 15 שנה, לא מצא כל עלייה בתמותה ממחלות לא-וסקולאריות או מסרטן.    

הנושא הזה המשיך להעסיק חוקרים, ואמנם ב-2011 מתפרסמים 2 מחקרים רחבי הקף ומאוד ממצים נוספים. המחקר הראשון מבין השניים התפרסם ב-European Heart Journal, ושמו ASCOT-LLA או Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm. מטרת מחקר זה הייתה לבחון באוכלוסיה הבריטית את היתרונות (ואולי אף את המחדלים) של טיפול ב-atorvastatin, 8 שמונה שנים לאחר הפסקת הניסוי המקורי שמטרתו המוצהרת הייתה בחינת יעילות ההפחתה ברמת LDL.

במחקר זה השתתפו 10,305 מטופלים עם יתר לחץ-דם, שרמת סך הכולסטרול אצלם בתחילת הניסוי הייתה נמוכה מ- 260 מיליגרם לדציליטר.

ניסוי ASCOT-ALL הופסק טרם-עת כעבור פרק זמן של מעקב של 3.3 שנים, כיוון שתוצאותיו כבר בשלב זה היו כה מובהקות: נרשמה כבר שבשלב המוקדם של המעקב ירידה מאוד משמעותית של  36% בסיכון היחסי (RR) של התקפי-לב לא קטלניים או במחלת לב קטלנית בקבוצה שטופלה מדי יום ב-10 מיליגרם atorvastatin, בהשוואה לקבוצת מטופלי פלצבו, ובירידה יותר צנועה של 16% במקרי מוות מסיבות קרדיו-וסקולאיות, או ירידה של 13% מתמותה מסיבות כלשהן. 

בממוצע 11 שנים לאחר תחילת ניסוי זה, ובערך 8 שנים לאחר הפסקתו, עדיין התמותה מסיבה כלשהי הייתה של 460 פטירות בקרב מטופלי הסטאטין, ו-520 פטירות בקבוצת הפלצבו, ירידה משמעותית של 14% בפטירות בקבוצת הסטאטין. 

מבחינת הפטירות מסיבה קרדיו-וסקולארית, נרשמה ירידה של 11% בקבוצת הסטאטין, ואילו בקבוצת מטופלי הסטאטין נרשמה ירידה של 15% בפטירות לא קרדיו-וסקולאריות.  

בדצמבר 2011 התפרסמו ב-Lancet  מסקנות מחקר HPS או Heart Protection Study, שכלל מעקב של 11 שנים אחר ממצאים קליניים עם דגש על בטיחותו של הטיפול ב-simvaststin, במדגם גדול של 20,536 מטופלים בסיכון גבוה לתחלואה וסקולארית ולא-וסקולארית, שנבחרו באופן אקראי לקבל טיפול יומי ב-40 מיליגרם סטאטין או בפלצבו.

במהלך 5.3 שנים של מעקב מתוכנן שנכלל במסגרת זמן המעקב המקורי, נרשמה הפחתה של 23% באירועים וסקולאריים משמעותיים בהפחתה ממוצעת של 40 מיליגרם לדציליטר ברמת LDL-כולסטרול, נתון שכבר אושש בניסויים קליניים קודמים. המעקב של כ-6 שנים לאחר מכן לא העלה ממצאים שליליים בדבר תופעות לא קליניות לא-רצויות.

למרות שבמדגם זה של מעל 20 אלף מטופלים נרשמו במהלך 11 שנות מעקב 3,493 מקרי סרטן למיניהם, התרחשות תחלואה זו לא הייתה שונה בין קבוצות המטופלים בפלצבו או ב-simvastatin, וכמו כן לא נמצא כל הבדל בתמותה מהתחלואה במחלות הסרטן, בין שתי קבוצות הטיפול האלה.

כמו כן לא נרשם כל הבדל בשיעורי התמותה מסיבות לא-וסקולאריות בין שתי הקבוצות, ונתונים אלה מתייחסים גם למטופלים מעל גיל 75 שנה, או אלה שרמות סך הכולסטרול שלהם לפני תחילת הניסוי היו נמוכות מהממוצע (דהינו פחות מ-193 מיליגרם לדציליטר).

מסקנות שני הניסויים הקליניים ASCOT-ALL ו-HPS נותנות מרווח ביטחון נוסף לפחות לגבי אותם סטאטינים ששמשו בניסויים אלה, atorvastatin ו-simvastatin, בכל הקשור לחשש מפני תופעות לוואי משמעותיות בלתי רצויות.

דומה שבציבור קיימת סטיגמה מסוימת בתחום כאבי השרירים מהם סובלים 2-5% מכלל המשתמשים בסטאטינים, אך כאבים אלה שבחלקם חולפים עם הזמן, ובחלקם נמנעים במעבר לסטאטין אחר, הם לכאורה תופעה משנית "שניתן לחיות עימה". במרוצת 20 השנים האחרונות, הועלו הרהורים שונים שמא "התערבות" במאזן העדין של משק הכולסטרול בגוף, אין בה כדי להביא לתופעות לוואי משמעותיות שכן הפחתה נמרצת מדי של מרכיב שומני חיוני זה, משליכה על משק ההורמונים, וחילוף חומרים בגוף. נראה אם כן, שבנקודת זמן זו אנו מקבלים צפירת הרגעה, וסטאטינים ימשיכו כנראה לככב על מדף התרופות בשנים הקרובות, ובצדק. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע