פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
ראוי לציין שהאבחון של מלנומה עורית שטחית (in situ) הפך שכיח במיוחד, ושיעור המקרים של מלנומה in situ כיום גבוה פי 50 (!) משיעורו בשנת 1975 (למעשה זיהוי של 25 מקרים חיוביים לעומת 0.5 מקרים חיוביים לכל 100,000).
יחד עם זאת, כפי שרואים בתרשים למטה העלייה המרשימה בזיהוי ובטיפול של מלנומה in situ, נכשל בהפחתת התחלואה של מלנומה גרורתית שגדלה מאז שנת 1975 מ-7.9 ל-25.4 מקרים לכל 100,000.
נתון אחרון זה מצביע על האפשרות שמלנומה in situ אינה קודמן (precursor) רגולרי, ואולי אף פחות מכך קודמן אובליגטורי של מלנומה גרורתית. ונתון מרתק נוסף: התרשים 4B מראה שהתמותה ממלנומה נותרה יציבה לחלוטין בין השנים 1975-2015, בעוד שכאמור מספר במקרים המזוהים עלה בחדות באותו פרק זמן.
האם יש לראות בנתונים אלה ראיה לאבחון-יתר או overdiagnosis? (על פי Welch וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2019?
בתרשים למטה מסתמנת אפילו נטייה לירידה קלה בשיעורי התמותה ממלנומה החל משנת 2010-11. למרות שמפתה לייחס נתון אופטימי זה לאבחון מוקדם של המחלה, ברור שהעיתוי של מגמת ירידה זו במגמת התמותה ממלנומה, תואם בדיוק נמרץ את פריצות הדרך בטיפול התרופתי במחלה, כולל האימונו-תרפיה עם חוסמי checkpoint, כמו גם טיפולים מכווני-מטרה (targeted-therapy) במלנומה גרורתית (Siegel וחב' ב-CA Cancer Journal of Clinics משנת 2020).
מגמות המלנומה עורית בארה"ב בין השנים 1975-2017.
בשנת 2014 הכניסה חברת MSD לשימוש תרופה ביולוגית שהוכיחה יעילות מבטיחה בטיפול במלנומה, שהיא נוגדן חד-שבטי בשם pembrolizumab (שם מותג Keytruda), המצליח להקטין נפח של גידולים ואף להעלימם לעתים.
קיטרודה אינה משמידה תאים סרטניים אלא מאפשרת לתאי החיסון של הגוף להילחם בהם ובגרורותיהם. גידולים סרטניים מתחמקים ממערכת החיסון האנושית באמצעות מערכת הסתרה שאינה מאפשרת לתאי T לגלותם.
נמצא שתאי הסרטן מתחברים לנקודת בקרה (checkpoint) הידועה כ-PD1, המנטרלת מערכת החיסון ומאפשרת לתא הסרטני לשגשג במהירות ולשלוח גרורות. המחקר של חברת MSD מצא ש-Keytruda חוסמת את הקישור של תאי הסרטן למנגנון PD1, ובכך מונעת את נטרול מערכת החיסון ומאפשרת לה לתקוף ולהשמיד את תאי הגידול הסרטני.
תופעות הלוואי של התרופה מועטות יחסית, שכן היא אינה פוגעת בתאי הגוף הבריאים מה שנגרם בטיפול כימותרפי.
ההתרחשות של מקרים בהם מלנומה עורית שהיא כבר גרורתית המתגלים לראשונה כבר בשלב מחלה מתקדם, דווקא נמצאת בקו-עלייה בשנים האחרונות. נתון זה קורא להגדלת יכולת האבחון של מוקדים גרורתיים זעירים על ידי הכנסת שיטות אבחון רגישות יותר, כגון CT-PET (על פי Singnurkar וחב' ב-Clinical Nuclear Medicine משנת 2016, ו-Vensby וחב' ב-American Journal of Nuclear Medical & Molecular Imaging משנת 2017).
המעגל של אבחון יתר מוטעה של מלנומה:
למרות מאמצים לשיפור היכולת האבחונית, הנטייה של דרמטולוגים לאמץ לעצמם גישה של בדיקות אבחון אגרסיביות, עלולה להוליד overdiagnosis מוטעה, הגורר איתו טיפולים והתערבות מיותרים בכל צורה תת-קלינית של המחלה (Black ו-Welch ב-New England Journal of Medicine משנת 1993).
ככל שמלנומה הפכה למפגע מוכר יותר, הציבור מגיב בנטייה גוברת לעבור בדיקה לזיהוי נגעים פיגמנטריים חשודים.
החשש מפני החמצת תרחיש סרטני שעלולה להוליד היבטים מדיקו-לגאליים עד כדי תביעות משפטיות, כאשר אלה מלווים על ידי מודאגוּת של מטופלים, רופאי-משפחה מגיבים בהורדת הסף של לקיחת אחריות אישית, ומפנים מטופלים לרופאי-עור, כאשר האחרונים, מאותם שיקולים עצמם, נוטים להפנות את מטופליהם המודאגים לביצוע ביופסיות.
מכאן קצרה הדרך לאבחוני מלנומה המתבררים בדיעבד כמוגזמים. המודעות הגוברת של הציבור לאגרסיביות של מלנומה ממאירה, בנוסף למקרים בהם היכרות אישית עם מישהו ההופך קורבן למחלה זו, מתדלקים את המעגל של overdiagnosis.
שבירת מעגל זה עלולה להיות קשה. אחדים יטענו שאין לשבור מעגל זה, שכן התועלת שעשויה לצמוח אפילו למספר קטן יחסית של נבדקים, עולה בהרבה על ה"נזק" הכרוך באבחון-יתר, בעיקר כיוון שאי הנוחות הנובעת מפרוצדורה של הרחקת הנגע העורי קטנה מזו הנגרמת בסוגי סרטן אחרים.
יחד עם זאת, Welch וחב' במאמר דעה שפרסמו ב-New England Journal of Medicine בינואר 2021, אינם תומכים בגישת ה-overdiagnosis תוך התבססות על הנתון המכריע שלמרות זיהוי מוגבר של נגעים חשודים ב-40 השנים האחרונות, נתוני התמותה ממלנומה לא השתנו, עד עצם הימים האלה בהם שיטות טיפול מתקדמות כגון keytruda עשויים להתברר במעקב בשנים הבאות כטיפולים מצילי חיים של ממש.
דעתם זו של Welch וחב' צריכה להילקח במידה רבה של אמון, שהרי שלושת הרופאים הללו נחשבים כבכירים ביותר בתחומי הדרמטולוגיה והאפידמיולוגיה אותם הם מנהלים במוסדות רפואה ומחקר נחשבים כ-Brigham & Women's Hospital בבוסטון, ובתי הספר לרפואה של Yale ו-Austin.
טעות היא להתייחס לטיפולים מיותרים במקרי חשד למלנומה רק כאל אי-נוחות חולפת. אבחון של סרטן, הופך את המאובחן ליותר פגיע, ומה שנפגעת בעיקר היא יכולת ההתאוששות הנפשית שלו (Kasparian וחב' ב-Archives of Dermatology משנת 2009, והמאמר המצוין של Shapiro תחת הכותרת "Cancer survivorship" ב-New England Journal of Medicine משנת 2018).
בארה"ב אבחון מלנומה שבדיעבד מתברר כשגוי, הופך את המאובחן גם לעני יותר בהעדר ביטוח רפואי בנוסח קופות חולים בישראל (Gilligan וחב' ב-American Journal of Medicine משנת 2018).
בנוסף, על כל נגע עורי המאובחן כמלנומה, יבוצעו בממוצע 10 ביופסיות עוריות או כריתת נגעים באזורי גוף שונים, מה שעלול לחשוף את המטופל לצלקות עור, לזיהום של מקום הכריתה הכירורגית, להוצאות כספיות מיותרות, ולצורך המטריד להימצא מכאן ואילך במעקב וביקורת.
רופאי משפחה ודרמטולוגים חייבים להעלות שוב את הרף, ובכך להקטין את הנטייה לביצוע ביופסיות. גישה פשוטה בכיוון זה, היא לחזור לרף שהיה נקוט בעבר, לפיו ביצוע ביופסיה של שומה פיגמנטרית רק אם זו גדולה מ-6 מילימטר (Friedman וחב' ב-CA Cancer Journal of Clinics משנת 1985).
למרבה האכזבה, דווקא הכנסת טכנולוגיות אבחוניות חדשות המשמשות היום לסריקות עור, עלולות להגביר את המסה של בדיקות קפדניות. לדוגמה, הכנסת שימוש ב-dermascope שהוא מכשיר ידני המגביר את היכולת לאתר אי-סדירות בעור, ודאי יגביר את הפניית הנבדק לביצוע ביופסיות (Argenziano וחב' ב-Journal of the American Academy of Dermatology משנת 2003).
הצעד החשוב ביותר לשבור את מעגל אבחון היתר של מלנומה, הוא בהפסקת סריקות האוכלוסייה למפגע זה. כח המשימה האמריקני למניעת מחלות (USPSTF), קובע שהנתונים העכשוויים אין בהם לקבוע את היחס בין תעלת ונזק שגורמת הסריקה הרב-אוכלוסייתית (בהמלצות שפרסם ב-JAMA משנת 2016).
Welch וחב' קובעים בפסקנות שההגדלה פי-6 במספר אבחוני מלנומה, עם הגדלה בסדר גודל של מספר המטופלים שעברו ביופסיה ללא השפעה על תמותה בקרבם, יותר מאשר מספיקה להמליץ על הפסקת סריקת אוכלוסייה לאבחון מלנומה.
אחד המאפיינים הבולטים והמצערים של הפנדמיה של COVID-19, הוא הנתון של ירידה ניכרת בסריקות שגרתיות של האוכלוסייה לאבחון של נגעי עור, דוגמת מלנומה. אכן, בימים בהם תשומת הלב הציבורית והרפואית נתונה ברובה למגיפה המדביקה עשרות מיליוני אנשים בעולם וקוטלת מיליונים מתוכם, הראש אינו מוטרד משומה עורית קטנה המבצבצת על פני העור ונראית תמימה לחלוטין.
לכן, אנו מייחלים לימים בהם ביקורים אצל דרמטולוגים יחזרו לשגרה של טרם-קורונה.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
07/02/2021
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
