מיאלומה נפוצה Multiple Myeloma: תובנות חדשות למחלה חשוכת מרפא, חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אנו חוזרים ודנים באתר זה ב-multiple myeloma (להלן MM) מדי פעם, במין כפייתיות שאין לה הסבר.

עשרות שנים מסייעת המעבדה שלנו לאבחן MM בחולים חדשים, ועוקבת אחר השינויים במדדי מעבדה בחולים ידועים עם MM, בעיקר בניטור של רמת סידן בדם, או בביצוע אלקטרופורזה של נסיוב ושל השתן, לזיהוי אותו מקטע מאיים של אימונוגלובולין (הידוע לאנשי הרפואה העוסקים בדבר כ"פרקציה"), המופיע בכמות מוגברת מאוד עקב התהליך הסרטני. 

הכרנו במרוצת שנים אלה, מאות רבות של חולים ב-MM, משך שנים אחדות בהן טופלו במרפאה ההמאטו-אונקולוגית שלנו, אך לא הייתה בפינו בשורה.

מיאלומה נפוצה היא המחלה השניה בשכיחותה (10-15%) בין כל סוגי הסרטן ההמאטלוגיים, ולמרבה הצער היא אף תורמת ל-15-20% מכלל התמותה מסרטן המאטולוגי, ובערך ל-2% מכלל התמותה בסרטן.

נתונים אלה מעידים על כך שלמעשה MM היא מחלה חשוכת מרפא, אם כי בשנים האחרונות חלה התקדמות מסוימת בהבנת הפאתוגנזה של MM, כמו גם בפיתוח של טיפולים חדשים, באופן שתוחלת החיים של מאובחן חדש עם המחלה עלתה ל-5 שנים בממוצע. עם מספר הולך וגדל של שורדי המחלה לתקופות ארוכות יותר, נכון יהיה לעדכן ציבור זה על תובנות עכשוויות של המחלה. 

במיאלומה תאי פלזמה סרטניים מצטברים במח העצם ומייצרים בכמות רבה מאוד חלבון שהוא אחד מאימונו-גלובולינים (בדרך כלל IgG או IgA) חד-שבטיים (מונוקלונאליים), שניתן לגלות בנסיוב או בשתן בצורת חלבון הידוע כ-Bence-Jones protein, ואשר הצטברותו בכמויות גבוהות פוגעת פגיעה אנושה ברקמות ואיברים שונים בגוף.

מחקרים עדכניים מרמזים לכך שלפחות בחלק מהמקרים קדמה להופעת התסמינים האופייניים של MM, תרחיש מוקדם יותר נטול סימפטומים קליניים המכונה MGUS או monoclonal gamopathy of undetermined significance.

מחלת MM פוגעת בדרך כלל באנשים בגיל מתקדם יותר, כאשר הגיל הממוצע להופעת המחלה הוא 70 שנה, אם כי צריך לקחת בחשבון שהמחלה עלולה לתקוף גם בגילים צעירים יותר:

15% מהמקרים מאובחנים מתחת גיל 60 שנה, ו-2% מהמקרים אפילו מתחת גיל 40 שנה. MM שכיחה פי-2 יותר בקרב שחורים מאשר בקרב לבנים, ובכל המגזרים האתניים MM שכיחה בין גברים ב-50% יותר מאשר בין נשים. לא ידוע על כל רקע גנטי או גורמי סיכון סביבתיים שעלולים לגרום למחלה.

מיאלומה נגרמת כתוצאה משינוי בחומר הגנטי המתרחשת בשלב הסופי של התמיינות (דיפרנציאציה) של לימפוציטים מסוג B לתאי פלזמה הידועים כתאים מייצרי אימונוגלובולינים.

בערך במחצית מהמקרים, מתרחש תהליך הידוע כטרנסלוקציה, בו מוחדר אונקוגן (גן מחולל סרטן) לתוך הגן המקודד לשרשרת הכבדה של אימונוגלובולינים, גן הממוקם בכרומוזום מס' 14. תרחיש זה גורם לביטוי יתר של אותו אונקוגן, ולפגיעה במנגנון הבקרה (דיס-רגולציה) של חלוקת והתרבות תאי B אלה.

במחצית האחרת של המקרים MM נגרמת על ידי הופעת שלישייה של כרומוזומים שמספריהם אי-זוגיים במקום צמד הכרומוזומים המקובל בבריאות מלאה. וכך בדומה ל-trisomy 21 במקרה של תסמונת down, אנו מוצאים במיאלומה אפשרות של trisomy בכרומוזומים 3, 5,7,9, 11, 15 19 וכן 21.

ההופעה של trisomy במספר כרומוזומים ידועה כ-hyperploidity.

כאשר מחלת המיאלומה מתפתחת, אירועים גנטיים נוספים מתרחשים כמו למשל מוטציות RAS.

כיוון שהשגשוג וההישרדות של תאי מיאלומה אינה תלויה בתאים אחרים במח העצם כמו פיברובלסטים, אוסטיאובלסטים ואוסטיאוקלסטים הקשורים לבניה והרס תאי עצם, תאי סטרומה ותאים דנדריטים, ניתן היה ליצור טיפולים כימותרפיים המכוונים לפעול במח העצם ללא פגיעה בכל אותם תאים אחרים שהוזכרו.

במיאלומה נפוצה אנו מכירים 2 תסמינים מאוד אופייניים:

א. הרס של רקמת עצם המתבטא בכאבים בעצמות כמו גם בשחיקת החוליות הגרמיות של עמוד השדרה תוך דחיסת או קריסת עמוד השדרה והפחתה הדרגתית בגובהו של החולה במחלה;

ב. רמה גבוהה של סידן בדם (היפר-קלצמיה).

שתי תופעות אלה כרוכות אחת בשנייה: במח העצם של חולי MM יש שיבוש בשיווי המשקל בין יצירת תאים יוצרי עצם (אוסטיאובלסטים) שמספרם ותפקודם הולך ומתמעט, לעומת עליה במספר ובפעילות של תאים "זוללי" עצם (אוסטיאוקלסטים).

תרחיש זה מתאפשר על ידי כך שתאי מיאלומה סרטניים מפרישים במח העצם חלבון במשקל מולקולארי של 110,000 דלטון הידוע כ-OAF או osteoclast activating factor האחראי להגברת הפעילות האוסטיאוקלסטית הורסת העצם. כתוצאה מהרס רקמת עצם, משתחרר לדם סידן מרקמת העצם המתפוררת, וזה מה שמעלה את רמתו בדם.

מה גורם לפגיעה בכליות במיאלומה נפוצה?

ברוב המכריע של המקרים, תאי פלזמה סרטניים מייצרים אימונוגלובולין חד שבטי (מה שנהוג לכנות paraprotein) מסוג IgG או IgA.

פרפרוטאינים מסוג IgM אינם מופיעים בדרך כלל במיאלומה, ואם מגלים אמנם IgM  חד-שבטי, מדובר בתסמונת אחרת, מאקרוגלובולינמיה ע"ש Waldenstöm.

תאי פלזמה סרטניים מייצרים גם כמויות משתנות של שרשרות קלות חופשיות, שניתן לגלותן בשתן של חולי מיאלומה כחלבוני Bence-Jones.

בערך 20% מחולי מיאלומה מייצרים רק שרשרות קלות שמופיעות בדם ובשתן, בעוד ש-2% מחולי מיאלומה אינם מייצרים כלל שרשרות קלות או את האימונוגלובולין השלם (paraprotein) ומוגדרים כ"לא מפרישים" (non-secretors).

כיוון שמשקלן המולקולארי של שרשרות קלות חופשיות הוא כ-25,000 דלטון, מתאפשר מעברן וסינונן דרך פקעיות הכליה (glomeruli), וספיגתן מחדש באבוביות הקריבניות (proximal tubuli) של הכליות.

אך כאשר הכמות של השרשרות הקלות הנוצרות על ידי התאים הסרטניים עולה על העומס המקובל בכליות, באופן שהאבוביות אינן מסוגלות לספוג מחדש את השרשרות הללו ולהחזירן לדם, יש מעבר שלהן לשתן, וחלקן שוקעות כגבישים (casts) באבוביות המרוחקות (distal tubules) מה שהורס את מבנה האבוביות וגורם אף לדלקות בתאים האינטרסטיציאליים הסמוכים לאבוביות, ולנזק כלייתי חמור.

נפרופתיה זו של יצירת גבישים גורמת לכ-90% ממקרי הנזק הכלייתי במיאלומה, כאשר סיבות נוספות לנזקים כלייתיים כוללות שקיעת חלבון עמילואיד, התייבשות, היפרקלצמיה, צמיגות יתר של הפלזמה, וטיפול עם תכשירים רעילים לכליות כגון אלה ממשפחת NSAID.  

מהם התסמינים האופייניים במיאלומה?

תסמינים שכיחים נחשבים היפרקלצמיה המופיעה ב-75% מהמאובחנים עם המחלה, פגיעה כלייתית ב-25% מהמאובחנים ומחלת עצם ב-70% מהמאובחנים.

הפגיעה בעצמות יכולה להתבטא במוקדים מכאיבים של תמס עצם (lysis), בדחיסה של חוליות עמוד השדרה, או שברים בעצמות ארוכות.

היפרקלצמיה, כשל חריף של הכליות ודחיסת עמוד השדרה מהווים מבחינה רפואית מקרי חירום המחייבים טיפול מיידי, כדי למזער נזק ארוך טווח חמור יותר. כמות גדולה באופן מיוחד של יצירת פרפרוטאינים על ידי מסה הולכת וגדלה של תאים סרטניים, עלולה לגרום לצמיגות מוגברת של הדם מה שעלול לגרום לכאבי ראש, ראיה מטושטשת, בלבוליות ולדמם מהאף (הידוע כ-epistaxis), ואילו הפגיעה בחסינות של יצירת נוגדנים (humoral immunity) גורמת להגברת זיהומים על ידי חיידקים ופתוגנים אחרים.

מעניין לציין שב-30% מהמקרים MM מתגלית ומאובחנת לאחר גילוי מקרי של שקיעת דם מוחשת בבדיקה שגרתית בעקבות מחלת חום או מצבי דלקת, מדידת רמת חלבונים או אימונוגלובולינים בדם.

יש לציין שחלק מהתסמינים האופייניים ל-MM אינם ספציפיים וניתן למצוא אותם לעתים במחלות ובתרחישים אחרים, כמו לדוגמה כאבי גב או היפרקלצמיה, מה שעלול להביא לדחייה באבחון של MM.

בסקירה משנת 2007 ב-Quarterly Journal of Medicine נמסר ש-56% מהמקרים בהם מטופלים הגיעו לרופא משפחה עם תלונות שבדיעבד התבררו כמקרים של MM, נאלצו מטופלים אלה להמתין בממוצע 6 חודשים עד שהופנו להמאטולוג.

שליש מהמקרים של MM מאובחנים בנסיבות של רפואת חירום דחופה ולא דרך רופא המשפחה המפנה לרופא מומחה, ומסתבר שדחיות כאלה באבחון של MM בסופו של דבר כרוכות בפרוגנוזה גרועה יותר של הישרדות בגין הדחייה בתחילת הטיפול הרלוונטי. 

כיצד נעשה אבחון של מיאלומה?

בשנת 2009 התפרסם בכתב העת Leukemia מתווה ההמלצות של "קבוצת העבודה הבינלאומית לחקר מיאלומה", ובו הקריטריונים לאבחון מיאלומה תסמינית, לאבחון מיאלומה א-תסמינית ולאבחון MGUS.

מיאלומה תסמינית (symptomatic) מאובחנת כאשר מתקיימים שלושה קריטריונים: כאשר אחוז תאי פלזמה במח העצם הוא מעל 10% מכלל התאים, זיהוי מקטע של פרקציה חדה של אימונוגלובולין בפלזמה או בשתן כאשר שיעור תאי פלזמה מעל 30% מכלל התאים במח העצם, וכן פגיעה מוכחת של נזק באיברים כמו בכליות (רמת קראטינין של מעל 2.0 מיליגרם לדציליטר), היפרקלצמיה של מעל 10.5 מיליגרם לדציליטר, אנמיה (רמת המוגלובין נמוכה מ-10 גרם לדציליטר), או הופעת מפגעי עצם מכאיבים, אוסטיאופורוזיס, או שברים פתולוגיים.

כאשר ריכוז תאי פלזמה גבוה מ-10% מכלל תאי מח העצם וריכוז חלבון חד-שבטי גבוה יותר מ-3.0 גרם לדציליטר, אך לא מאובחנים נזקים קליניים אופייניים של מיאלומה יש התייחסות למצב כאל מיאלומה א-תסמינית, מצב שנושא סיכון של 10% מדי שנה להתפתח למיאלומה תסמינית.

מצב של MGUS מאובחן כאשר רמת הפרפרוטאינים החד-שבטיים נמוכה מ-3.0 גרם לדציליטר, כאשר ספירת תאי פלזמה במח העצם אינו עולה על 10% מכלל התאים, וחסר של תסמינים אופייניים למיאלומה כגון היפר-קלצמיה, אי-ספיקה של הכליות, אנמיה, או מפגעי עצמות. לאלה עם MGUS יש סיכון של 1% מדי שנה להתפתח לסטאטוס של MM.   

מבדקים מעבדתיים לאבחוןMM  כאשר יש חשד למחלה זו כוללים אם כן את מדידת רמת קראטינין ושתנן (urea) בדם, ספירת דם מלאה, שקיעת דם או מדידת רמת CRP, ומדידת צמיגות הפלזמה, מדידת רמת אלבומין וסידן בדם, אלקטרופורזה של הנסיוב לגילוי מקטע חד שבטי של אימונוגלובולין,

אלקטרופורזה של שתן לגילוי חלבון Bence-Jones, צילום רנטגן של העצמות הכואבות.

רופא המאטולוג ידרוש ביצוע הבדיקות הבאות לאישוש האבחון של MM: שאיבת מח עצם ומשטח מיקרוסקופי להערכת שיעורם של תאי פלזמה, אימונופיקסציה של דם שתן לזיהוי האימונוגלובולין העודף, מדידת רמת שרשרות קלות חופשיות בפלזמה, ובחינת השלד.

תהליך בחינת השלד כולל בדיקת רנטגן של עמוד השדרה, של הגולגולת, החזה, אגן הירכיים, ועצמות הגפיים. כדי לאשש פגיעה בחוליות עמוד השדרה או דחיסתו,  MRI נחשב לבדיקה הקובעת, ואם זו אינה זמינה בדיקת CT צריכה להתבצע.

 אין משמעות לביצוע מיפוי עצם בשיטות איזוטופיות לאבחון MM, שהרי הספיגה של העצמות של החומר הרדיואקטיבי טכנציום 99 שנקלט בעיקר בעצמות המתחדשות, נמוכה מאוד ב-MM או אף חסרה, שהרי זו מתבססת על ידי תגובה של תאים אוסטיאובלסטים בוני עצם. לכן במיאלומה מפגעי עצם כמו אזורי ליזיס של "התמוססות עצם" נותנים תגובה "קרה" ב-scan איזוטופי של העצם.

יש הממליצים על ביצוע בדיקת PET או positron emission tomography בעיקר במקרים של מיאלומה מהסוג של non-secretory myeloma.

נמשיך ונדון בנושא של מיאלומה נפוצה במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע