חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

מיאלומה נפוצה Multiple Myeloma: תובנות חדשות למחלה חשוכת מרפא, חלק ב`

אהבתם? שתפו עם חבריכם


מיאלומה נפוצה (Multiple Myeloma): תובנות חדשות למחלה חשוכת מרפא, חלק ב’


 


פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה,  פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


לקריאת חלק א’ לחץ כאן


 


הטיפול בחולי מיאלומה המתאימים להשתלה:


מספר ניסויים קליניים רחבי היקף, הדגישו את הצורך הטיפול כימותרפי במינון גבוה והשתלה עצמית של תאי אב, כטיפול סטנדרטי בחולים צעירים יחסית במצב גופני הולם טיפול כגון זה. טיפול מקדים אמור לשמר את תפקודם של תאי אב המאטופויאטים, כדי לאפשר איסופם של תאי אב אלה.


הטיפול המסורתי המשולב של vincristine-doxorubivin-dexamethasone הוחלף בצירופים עדכניים יותר. הראיות הטובות ביותר הם לגבי משלב המכיל בורטזסומיב בשלוב עם דקסמתזון, כאשר המרכיב השלישי הוא בדרך כלל תלידומיד, או דוקוסרוביצין או ציקלופוספאמיד. בבריטניה מקובל המשלב המבוסס על תלידומיד, דהינו ציקלופוספאמיד-תלידומיד-דקסמתאזון, כתוצאה מממצאי הניסוי הקליני האחרון הידוע כ-Myeloma IX.


 


אך הטיפול המשולב האחרון עשוי להשתנות כאשר יתפרסמו בקרוב תוצאותיהם של 2 ניסויים קליניים אחרים הנערכים בבריטניה, ניסויי Myeloma XI ו-PADIMAC.


בניסוי הקליני Myeloma XI נכלל במשלב הטיפולי התכשיר lenalidomide, בעוד שבניסוי PADIMAC המרכיב המרכזי של המשלב בפרוטוקול של גירוי יצירת תאי אב הוא בורטזומיב.


 


מהן חלופות הטיפול החולי מיאלומה שאינם מתאימים להשתלת תאי אב?


מאז שנות ה-60 השילוב של melphalan ופרדניזולון היו הטיפול המקובל החולים מבוגרים יחסית.


טיפול זה השתנה כתוצאה מקבלת מתוצאותיהם של מספר ניסויים קליניים אקראיים, שהשוו את הטיפול המשולב האמור לזה בו הטיפול הזה היה מלווה במרכיב שלישי, תלידומיד או בורטזומיב.


מטה-אנליזה שבחנה 6 ניסויים קליניים הגיעה למסקנה שהוספת תלידומיד שפרה את ההישרדות ללא תסמיני מחלה בממוצע ב-5.4 חודשים, והאריכה את ההישרדות בכללותה ב-6.6 חודשים. לעומת זאת, הוספת בורטזומיב כמרכיב שלישי האריכו את משך ההישרדות ב-13 חודשים. לכן במאמר ב-Leukemia משנת 2009 סוכם אמנם שהטיפול הסטנדרטי במטופלים שאינם מועמדים להשתלה מורכב ממשלב של מלפלן ופרדניזולון בתוספת תלידומיד או בורטזומיב.


 


כיצד נוהגים במקרים של מחלה חוזרת (relapse)?


ההתנהלות במקרי מחלה חוזרת תלויה באופי הטיפול הקודם, משך תקופת הרמיסיה, ונתוני תופעות לוואי ומצוקת המטופל. כללית, פרוטוקול הטיפול הקודם הוא זה שישמש גם במקרה של מחלה חוזרת, אם אותו טיפול הביא להישרדות ללא תסמינים של 12 חודשים או למעלה מכך. תכשירים חדשים הם הטיפול המקובל במקרי relapse בשילוב עם קורטיקו-סטרואידים או עם תכשיר אלקילציה.


באופן כללי, relapse ראשון מטופל במשלב עם בורטזומיב, ואילו לאחר relapse נוסף משמש lenalidomide, זאת על המלצות  NICE באיים הבריטיים. במטופלים צעירים יחסית ובמצב גופני סביר, ניתן לשקול השתלת תאי-אב עצמיים, אם אמנם השתלה קודמת כזו הביאה לרמיסיה שמעל 18 חודשים.


 


מהי ההתנהלות במקרים של מיאלומה עם נזק לכליות? נמצא מתאם ישיר בין הפחתה בכמות שרשרות קלות חופשיות בנסיוב לבין התוששות הכליות הפגיעה בהן. נתון זה מדגיש את החיוניות של התחלה מוקדמת ככל האפשר של כימותרפיה או בהרחקה מיידית של השרשרות הקלות על ידי דיאליזה או בעזרת פרוצדורה של פלזמפרזיס (plasmapheresis).


 


ניסויים קליניים אקראיים ומבוקרים וכן מחקרים רטרוספקטיביים הראו שבורטזומיב הוא בעל פעילות אנטי-מיאלומה והוא בטיחותי מבחינת הנזק לכליות.


מסמך עמדה של קבוצה בינלאומית לחקר מיאלומה, ממליץ על בורטזומיב במשולב עם דקסמתזון כטיפול המועדף במקרים של כשל כלייתי בחולי מיאלומה.


מחקר יחיד במרכז רפואי בודד שהתפרסם ב-2013 ב-Leukemia, מראה שבאלה המאובחנים זה עתה לראשונה כלוקים ב-MM טיפול מבוסס עם בורטזומיב יחד עם תלידומיד יעילה בתחום הנזק הכלייתי.


 


מהי ההתנהלות במקרים של מפגעי עמוד השדרה ב-MM?


אם יש חשד לשברי דחיסה בעמוד השדרה, יש להתחיל מיידית בטיפול בדקסמתזון, מלווה בדימות של עמוד השדרה. יש לשקול על פי אופיו של הגידול הסרטני אפשרות של טיפול כימותרפי או רדיו-תרפי. לעתים יכלול הטיפול הזרקה של הפולימר הידוע


כ-PMMA או polymethylmethacrylate אל תוך שבר הדחיסה של עמוד השדרה, להקלת הכאבים באופן מהיר יותר בהשוואה לרדיו-תרפיה. ישנן 2 טכניקות:      


  


מדובר בשני סוגי טיפול – וֶרטבּרוֹפלסטיקה (Vertebroplasty) וקיפופלסטיקה (kyphoplasty) של החוליות, שמבצעים בהרדמה מקומית.


בורטברופלסטיקה מחדירים החוליה צינורית ודרכה מוזרק לתוך החוליה צמנט המתקשה בתוך החוליה וגורם להפסקת הכאב כמעט באופן מיידי לאחר הטיפול. קיפופלסטיקה הוא טיפול דומה, בו מוחדר לחוליה דרך צינורית בלון אותו ניתן לנפח בלחץ גבוה. בדרך זו ניתן להרים את משטחי העצם שנדחסו ולהחזירם למצבם טרם הדחיסה או לפחות לשפר את מבנה החוליה ולצמצם את הכיפוף שלה.


לאחר שהבלון מנופח ומבוצע תיקון הכיפוף, נשלף הבלון מן החוליה, ולחלל שנותר מוזרק הצמנט על מנת למלא אותו ולייצב את החוליה. גם בטיפול זה יש הטבה כמעט מיידית בכאב, ובנוסף – מניעת נזקים משניים של שברי דחיסה.  


 


כיצד מטפלים בצמיגות יתר של הדם ב-MM?


תסמינים של צמיגות יתר נגרמים כתוצאה מריכוזים גבוהים של אותו פרפרוטאין הרלוונטי בכל מקרה: כאשר ריכוז IgA בנסיוב מעל 4 גרם לדציליטר, או כאשר ריכוז IgG בנסיוב מעל 6 גרם לדציליטר.


במקרה של תסמיני צמיגות-יתר יש לבצע בדחיפות פלזמפרזה ואם פרוצדורה זו אינה זמינה, יש הממליצים על הקזות דם מדי פעם.   


 


מהי ההתנהלות במפגעי עצם בחולי MM?


הטיפול המקובל כיום במחלת עצם במיאלומה הוא בעיקר על ידי תכשירים ממשפחת הביפוספונאטים, כמו חומצה זולדרונית, pamidronate ו-מלח הנתרן של clodronate. מטה-אנליזה של 16 ניסויים קליניים אקראיים ומבוקרים, מצאה שבהשוואה לפלצבו תכשירי ביפוספונאט מפחיתים משמעותית שברי מוחיות השדרה, שברי עצמות שלד, וכאבי עצמות.


תוצאות מניסוי Meyeloma IX מצביעות על חומצה זולדרונית כעדיפה על clodronate בהפחתת מפגעי שלד, ויש להם גם השפעה חיובית בהקשר להישרדות במחלה.


ביפוספונאטים מומלצים לכל החולים במיאלומה תסמינית, בלי שום קשר אם יש להם או עדיין אין להם מפגעי עצם. חומצה זולדרונית היא כאמור התכשיר המועדף, אם כי צריך להיזהר איתו במקרים של אי ספיקת כליות.


רוב ההמלצות נוטות לטיפול של שנתיים בביפוספונאטים, אם כי יש להיזהר מתופעה של אוסטיאו-נקרוזיס (נמק) של עצם הלסת בטיפולים אלה.


 


טיפולים תומכים נוספים במיאלומה נפוצה:


הטיפול בכאבים במחלה זו הוא לעתים ההיבט העיקרי בטיפול במחלה, בגלל מפגעי העצם ותופעות הלוואי של הטיפולים הכימותרפיים השונים. רדיו-תרפיה עשויה לטפל ביעילות במפגעי עצם כמו גם במחלת הרקמות הרכות.


לעתים יש צורך אף בשימוש בתכשירים אוֹפּיאטיים לשיכוך כאבי עצמות. יש להימנע עד כמה שאפשר משימוש בתכשירי NSAID בגלל הנזק הפוטנציאלי שלהם לכליות. במקרים של כאבים נירופתיים חוסמי תעלות סידן כגון gabapentin או מעכבי ספיחת סרוטונין או נור-אדרנלין כגון amitriptyline עשויים לסייע.


 


מיאלומה כרוכה בסיכון מוגבר לפקקת ולתסחיפים ורידיים, בפרט כתוצאה מטיפול בתכשירים אימונו-מודולטורים במיוחד במשולב עם קורטיקו-סטרואידים. לכן ההנחיות כיום הן שבשעה שמתחילים בטיפולים אימונו-מודולטורים,  יש צורך לקבל גם תכשירי הפארין קטן-מולקולארי, כדי להפחית את הסיכון לתרחישי פקקת.


אנמיה המופיעה ב-MM יכולה להיות מטופלת על ידי עירוי דם או טיפול עם תכשירים מעודדים אריתופויאזה.


 


נוגדן חד-שבטי (siltuximab) כנגד הציטוקין IL-6:


ידוע ש-IL-6 הוא גורם צמיחה של תאי מיאלומה, ואף תורם לעמידות לתרופות של סרטן זה. ניסויים קליניים ראשוניים מרמזים לכך שסילטוקסימב מסייע לתמותת תאי מיאלומה, ובעיקר יעיל בטיפול משולב עם בורטזומיב ומלפלן.  


 


נוגדן חד-שבטי (elotuzumab) המכוון כנגד הגליקופרוטאין CS1:


אנטיגן זה מופיע על פני תאי מיאלומה וכמעט לא מוצאים אותו על פני תאים נורמאליים. כאשר הנוגדן אלוטוזומב נקשר אל CS1 על פני תאי מיאלומה, הוא מגרה את מערכת החיסון להרוג תאי סרטן אלה במנגנון של מוות-תאי-תלוי-בנוגדן (ADCC).


בניסוי קליני ב-Phase I, ניסו את אלוטוזומב במשולב עם בורטזומיב בחולים עם מחלה עמידה או נשנית, ונמצאו תופעות לוואי מתונות.


ב-50% מהמטופלים הושגה לפחות תגובה חלקית, ב-7% הייתה תגובה מלאה, ומה שחשוב לציין שנצפתה תגובה חלקית במחצית המטופלים שבניסויים קודמים הראו עמידות לבורסזומיב.


 


התכשיר perfosin המעכב את המסלול המטבולי AKT:


מסלול זה משמעותי בשגשוגם של תאים, ומונע אפופטןזיס של תאי מיאלומה על ידי שהוא משפעל גורמי גדילה. התכשיר פרפוסין הוא למעשה אלקיל-פוספוליפיד המונע את השפעול של מסלול AKT. וגורם לתמותה של תאי מיאלומה גם בסביבתם של תאי התמך בתאי סרטן במח העצם. יתרון נוסף של פרפוסין הוא בכך שהוא פועל באופן סינרגיסטי בטיפול משולב עם בורטזומיב, לנלידומיד או קורטיקו-סטרואידים, בהשפעה כנגד תאי מיאלומה.


 


בניסוי קליני Phase II בחולי מיאלומה עמידה לתרופות או נשנית, שילוב של פרפוסין עם סטרואידים במינון נמוך, נתן תגובה ב-35% מהמטופלים, וגם בטיפול משולב עם בורטזומיב היו אחוזי תגובה טובים לפרפוסין. 


 


טיפול בחולי מיאלומה עם שני תכשירים המעכבים את האנזים histone deacetylase:


שני תכשירים חדשים אלו, vorinostat ו-panobinostat, מעכבים אנזים זה מה שגורם להצטברותם של היסטונים אליהם צמוד האנזים המעוכב, ובתהליך זה מושרה מותם של תאים ממאירים במסלול האפופטוזיס.


מעכבי היסטון דאצטילאזה מגבירים את יעילותו של בורטזומיב כנגד תאי מיאלומה, ולכן טיפול משולב של 2 תרופות אלה מראה יעילות בטיפול במחלה.


נמצא  ש-vorinostat הניתן באופן פומי הראה יעילות בחולי מיאלומה שהיו עמידים לטיפולים קודמים.


בניסוי קליני ב-Phase I בחולים שעברו עד 10 טיפולים קודמים בתכשירים שונים כולל בורטזומיב, לנלידומיד, תלידומיד וכן השתלות מח עצם, נצפתה תגובה כמעט מלאה 


ב-5% מהמטופלים, תגובה חלקית בשליש מהמטופלים, וכן ברבע מהמטופלים שמחלתם לא התקדמה.


 


הטיפול בתכשיר tenespimycin המעכב חלבוני HSP-90:


בתאים נורמאליים וכן בממאירים מתבטא החלבון HSP-90 או heat shock protein-90,  המסייע לחלבוני התא לשמור על המבנה המרחבי שלהם ולתפקד בתא. לדוגמה, ציטוקינים שונים האחראיים לשגשוג וצמיחת תאים, אך גם אונקו-חלבונים המשפיעים על שגשוג וצמיחת תאים סרטניים ועיכוב מות תאים אלה, כל אלה נעזרים ב-HSP-90. התכשיר tenespimycin מעכב פעילות HSP-90 ובכך פועל נגד תאי מיאלומה, במספר ניסויים קליניים מוקדמים וכן בחולי מיאלומה שלא הגיבו לטיפולים קודמים.תגובה חלקית הושגה ב-33% מהמטופלים, ובעוד כ-25% מהחולים המטופלים שמחלתם לא התקדמה.


 


מה שחשוב לציין שתכשיר זה לא גרם לתופעות לוואי משמעותיות, כמו נוירופתיה היקפית, פגיעה לבבית או פקקת ורידים עמוקים. תגובה קלינית טובה התקבלה בכל המינונים בטיפול משולב עם בורטזומיב, עד כדי תגובה בכ-70% מהמטופלים שלא טופלו קודם לכן בבורטזומיב. בחולים שלא הגיבו לטיפול בבורטזומיב, התגובה של הטיפול המשולב הייתה של 38%.


 


פומלידומיד-משפחת האימידים החדשים:


תכשיר דומה אמנם במבנה שלו לתלידומיד וללנלידומיד, אך מתברר שיש לו יתרונות טיפוליים במיאלומה. פומלידומיד פעיל כנגד חלוקת תאי מיאלומה ושרידותם, בעל פעילות אפופטוטית להמתת תאי מיאלומה, מונע היצמדות תאי מיאלומה לתאי התמך שלהם במח העצם, וכן בעל פעילות המחישה את תגובת מערכת החיסון כנגד תאי מיאלומה.


 


מחקר phase II עם פומלידומיד בתוספת סטרואידים התבצע בחולי מיאלומה נשנים או עמידים, חלקם לאחר השתלת מח עצם עצמית, וחלקם שטופלו קודם לכן בתלידומיד או בלנלידומיד. פעילות פומלידומיד הראתה תגובה ב-63% מהמקרים, עם תגובה מלאה ב-5% מהם, תגובה חלקית טובה מאוד ב-28%, תגובה חלקית ב-33%, ומחלה שלא התקדמה ב-18% מהמטופלים.


 


תופעות לוואי המאטולוגיות כללו נויטרופניה ב-33% מהמקרים, ואילו תרומבופניה או אנמיה נמצאו בפחות מ-5% מהמקרים. תופעות לוואי לא-המאטולוגיות כללו עייפות, עצירות והיפרגליקמיה, וכן נוירופתיה היקפית ב-30% מהמקרים.


לא נרשמו מקרים של פקקת ורידים עמוקים (DVT), או של תסחיף ריאתי. נראה ששילוב של פומלידומיד עם סטרואידים יעיל בטיפול במיאלומה מתקדמת עם תופעת לוואי עיקרית בצורת נויטרופניה. 


 


קרפילוזומיב וסלינוספורמיד A, שני תכשירי הדור החדש של מעכבי פרוטאזום:


פריצת הדרך המוצלחת מבחינה טיפולית עם בורטזומיב, חזקה את התחושה שלפרוטאזום התאי יש משמעות חשובה כמטרה למנגנון תרופתי בטיפול במיאלומה. אכן, מאמץ ניכר מורגש בתחום ספציפי זה, ליצירת תכשירים מעכבי פרוטאזום, שיהיו פוטנטיים וגמישים יותר במובן של יכולת טיפול במינונים נמוכים יותר כמו גם בטיפול פומי נוח יותר, ללא תופעות לוואי כגון נוירופתיה הקפית מה שמגביל את השימוש בבורטזומיב.


 


אכן ביולי 2012 נתן ה-FDA אישור לקרפילוזומיב, אשר נקשר באופן בלתי הפיך לרכיב 20S של הפרוטאזום, בניגוד לבורטזומיב שנקשר באופן הפיך לחלק זה של הפרוטאזום. לעומת זאת, התכשיר סלינוספורמיד A, מעכב 2 מרכבים נוספים של הפרוטאזום. ניסוים קליניים מוקדמים בתאי מיאלומה בתרבית תאים, הראו ש-2 תכשירים חדשים אלה ממיתים כמחצית מתאי מיאלומה המטופלים. סלינוספורמיד A ניתן אופן פומי.


 


בניסויים קליניים הפגין קרפילוזומיב יעילות וטווח פעילות בטיחותי, ואחוז נמוך של מקרי נוירופתיה היקפית. בניסוי phase II בו נבחן קרפילוזומיב בחולים עם מחלה חוזרת, אשר כ-60% מתוכם טופלו בעבר בבורטזומיב. במטופלים שלא קיבלו קודם לכן בורטזומיב נמצאה תגובה מלאה ב-7% מתוכם, תגובה חלקית טובה ב-14%, ותגובה חלקית ב-36%. בחולים שטופלו בעבר עם בורטזומיב, התקבלה הפסקת התקדמות המחלה ב-60% מהם. תופעות לוואי המאטולוגיות היו נויטרופניה, אנמיה ותרומבופניה ב-6.5-10% מהמטופלים. 


 


אמנם כן, פעילות ניכרת של המחקר הפרמצבטי בתחום תרופות למיאלומה, המצביע על החשיבות שמייחסים לממאירות זו, ונוטע תקווה לתכשירים עתידיים עם בשורה מסוימת במחלה זו. 


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע




אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים