מיאלומה נפוצה (multiple myeloma): עדכונים בהקשר של אבחון וטיפול, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה
מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מיאלומה נפוצה היא
ממאירות של תאי פלזמה המצטברים במח העצם ומייצרים בעודף חלבון חד-שבטי.
ממאירויות של תאי פלזמה כוללות ספקטרום של מחלות, החל מ-MGUS או monoclonal ga מיאלומה
נפוצה opathy of undetermined significant עד ל-מיאלומה נפוצה  קלינית, ולעתים נדירות עד לויקמיה של תאי פלזמה.

מהלך המחלה עלול להיות חתרני ובלתי מאובחן משך תקופה ארוכה עד להופעת התסמינים
במרוצת השנים (Bianchi ו-Anderson ב-CA Cancer Journal
for Clinicians  משנת 2014).

אפידמיולוגיה
ופתופיזיולוגיה:
מיאלומה נפוצה  מהווה 1.6%
מכלל מקרי הסרטן, ובערך 10% מכלל הממאירויות ההמטולוגיות בארה"ב.
בשנת 2015 נרשמו במדינה זו 28,850 מקרים חדשים של מיאלומה נפוצה, ובאותה שנה מתו
שם 11,000 איש מהמחלה. הגיל הממוצע של אבחון המחלה הוא 70 שנה, כאשר רק 15% מאלה
המאובחנים עם מיאלומה נפוצה  הם בני פחות
מ-65 שנה. בקרב שחורים המחלה נפוצה פי-2 יותר מאשר בקרב לבנים, והיא מתגלה בשחורים
בגיל צעיר יותר (Waxman וחב' ב-Blood משנת 2010).
אי-סדירוּת ציטוגנטית מתגלה ב-90% של תאי פלזמה במטופלים עם מיאלומה נפוצה, והיא
האחראית להתקדמות המחלה משלב MGUS עד ל-מיאלומה נפוצה  פעילה.
החלבון החד-שבטי המיוצר על ידי תאי הפלזמה הוא אימונוגלובולין לא תקין מהסוגים IgG, IgM או IgA, ורק
לעתים נדירות מסוגי IgE ו-IgD.
חלבון חד-שבטי זה עלול להיות גם חלבון שרשרת קלה (מסוג kappa או lambda) של
אימונוגלובולין, כאשר כל אחד מהחלבונים החד-שבטיים הללו עלול לגרום ליתר צמיגות
ולנזק לאברי קצה.
נגעים חודרניים של רקמת עצם, עלולים לגרום לשברי עצם, כאבי עצם, אוסיאופורוזיס,
והיפר-קלצמיה בדם. חדירה למח העצם מוליכה לאנמיה, ולשינויים אימונולוגיים האחראיים
לזיהומים נשנים (Nau ו-Lewis ב-American Family Physician משנת 2008).

מטופלים עם MGUS
מפתחים מיאלומה נפוצה  בקצב של בערך 1%
בשנה. מטופלים עם שלב ביניים "שקט" וא-תסמיני של המחלה הידוע כ-smoldering myeloma, מפתחים
מיאלומה נפוצה פעיל בקצב של 10% לשנה במהלך 5 השנים הראשונות, ולאחר מכן בקצב אטי
יותר.
smoldering myeloma היא
מחלה המתאפיינת בשגשוג של תאי פלזמה ממאירים כאשר יש נוכחות ניכרת של paraprotein חד
שבטי המכונה M protein (על פי Agarwal ו-Ghobrial ב- Clinical Cancer Researchמשנת 2013).
Smoldering myeloma
מאופיינת על ידי חסר תסמינים אך ביופסיה של מח עצם מגלה נוכחות של תאי מיאלומה.
סמנים אבחוניים נוספים של smouldering myeloma הם על פי Rajkumar וחב'
ב-Lancet Oncology משנת 2014: רמת paraprotein בנסיוב הגבוהה מ-30 גרם/ליטר,
ו/או תאי פלזמה בין 10-60% בביופסיה של מח העצם וחוסר ראיות של נזק לאברי קצה שניתן
לייחס אותם למפגע של תאי פלזמה.

תסמינים קליניים והערכה ל מיאלומה נפוצה:
במטופלים א-תסמיניים, ניתן לזהות מיאלומה
נפוצה  בעזרת בדיקות מעבדה ותוצאות בלתי
סדירות כגון היפר-קלצמיה, אנמיה, או פרוטאינוריה (Riccardi וחב' ב-European Journal of Cancer משנת 1991).
יש לעתים הופעה של תסמינים פחות ספציפיים כגון בחילות, הקאות, חולשה, זיהומים
נשנים ואיבוד משקל. תסמינים של מחלת-עצם כגון כאבים משברי עצם או מפלזמציטומה, או
דחיסה של עמוד השדרה, נוירופתיה היקפית, קוצר נשימה, אירוח מוחי חולף של איסכמיה (TIA), שטף דם ברשתית העין, או DVT עלולים גם כן להתרחש. אנמיה מופיעה כמעט בכל
המטופלים עם מיאלומה נפוצה  בשלב מסוים של
המחלה.

סיכום התסמינים במטופלים עם מיאלומה נפוצה, ושיעור הופעתם בחולים
שונים, הרי הנתונים כדלקמן:
אנמיה או המוגלובין נמוך מ-12 גרם/דציליטר מוצאים ב-73% מהמקרים; כאבי עצמות
מוצאים ב-58% מהמקרים; רמת קראטינין בדם מעל 1.3 מיליגרם/דציליטר נמצא ב-48%
מהמקרים; עייפות וחולשה ב-32% מהמקרים; היפר-קלצמיה מעל 10.1 מיליגרם/דציליטר נמצא
ב-28% מהמקרים; איבוד משקל מופיע ב-24% מהמקרים .נתונים אלה על פי Kyle וחב' ב-Mayo Clinic Proceedings משנת 2003. כאשר לפחות
אחד מהממצאים הללו מאובחן יש לחקור את ההיסטוריה המשפחתית לאפשרות של ממצאי מיאלומה
נפוצה . 

בדיקות אבחוניות ל-מיאלומה נפוצה:
בדיקות ראשוניות-ספירת דם כללית
ודיפרנציאלית; רמת אלבומין, סידן, קראטינין, אלקטרוליטים ושתנן (urea). בדיקות מאשרות-רמת חלבון באיסוף שתן של 24
שעות, β₂-microglobulin, רמת האנזים LDH, מדידת רמת שרשרות קלות חופשיות בנסיוב,
אלקטרופורזה של חלבוני השתן, אלקטרופורזה של חלבונים בדם, בחינת דימות של השלד,
אלקטרופורזה ואימונו-פיקסציה בדם ובשתן, מדידה כמותית של רמת אימונוגלובולינים
בנסיוב, צמיגות הנסיוב, בדיקת צפיפות עצם.

בדיקות המתבצעות על ידי אונקולוג:
שאיבת מח עצם וביופסיה למטרת בדיקה
ציטוגנטית, בדיקה אימונו-היסטוכימית, בדיקת FISH (fluorescent in-situ hybridization), בדיקת PET-CT או בדיקת MRI של כל הגוף, ובדיקת flow cytometry. בדיקות המומלצות בנסיבות ספציפיות הן
צפיפות עצם, PET-CT או MRI של כל הגוף, ביופסיה של העצם או של נגעים
אחרים.

הערכה והתנהלות באבחון של מיאלומה נפוצה:
נבדקים הראויים לבחינת אפשרות של מיאלומה
נפוצה  יכולים להשתייך ל-4 קטגוריות שונות:

א) אלה עם תסמינים לא ספציפיים ובלתי מוסברים כמו עייפות, איבוד משקל, זיהומים
נשנים, קוצר נשימה, בחילה והקאות;
ב)אלה עם תסמיני עצם כגון כאבי עצמות, נגעי תמס בעצמות (osteolysis) או אלה עם שברי עצמות שלא כתוצאה מחבלה
טראומטית;
ג) אלה עם תסמינים אחרים כגון נןירופתיה היקפית, דחיסה של עמוד השדרה, דימומים,
ואירועים פקקתיים (תרומבוטיים) בלתי מוסברים;
ד) אלה עם ממצאי מעבדה א-תסמיניים כמו היפרקלצמיה, אי-ספיקת כליות, רמת חלבון
מוגברת בדם, פרוטאינוריה חד-שבטית (מונוקלונאלית).

בכל המקרים הללו יש לבצע בדיקה גופנית ולברר היסטוריה משפחתית וכן את
סדרת הבדיקות הבאה: בדיקות הדמיה, ספירת דם מלאה, רמות קראטינין, סידן, סך-חלבון,
רמת אלבומין, רמת TSH, אלקטרופורזה של נסיוב
ושתן כולל אינו-פיקסציה, בדיקות רנטגן של עצמות באזורי שבר או נגעים אחרים.

נתייחס לשלוש קבוצות של ממצאים בבדיקות המקדימות:
א) במקרה של ממצאים ראשוניים בלתי תקינים יש
להמשיך בבדיקות נוספות לאישוש נוירופתיה היקפית או לאפשרות של תרומבוציטופניה (חסר
בטסיות-דם), בדיקת אנזימי-כבד, שקיעת דם ומדידת מדד הדלקת CRP, צילום חזה, מדידת רמת ויטמין B12, והערכת אפשרות של נטייה לפקקת
(תרומבופיליה).
יש צורך לחשוד בתהליכים אחרים כמו תהליך סרטני גרורתי, או מחלה סיסטמית אחרת.

ב) במקרה של הערכה ראשונית תקינה ותסמיני עצמות או דחיסה של עמוד
השדרה יש לבצע בדיקות הדמיה של MRI
אוPET-CT  של אזורי עצם תסמיניים, ואם מתקבלות תוצאות תקינות
יש לחזור עליהן אחת ל-6-12 חודש.

ג) במקרה של הערכה ראשונית תקינה ותסמינים
סיסטמיים לא ספציפיים יש לבצע בנוסף לבדיקות בסעיף א' גם מדידת רמת ויטמין D, CT
של החזה, הבטן והאגן. אם קיים חשד ל-מיאלומה נפוצה, יש לבצע בדיקות נוספות כגון
מדידת הרמה בנסיוב של האנזים LDH,
של שרשרות קלות חופשיות, ושלβ2-microglobulin ,
וכן שאיבה/ביופסיה של מח העצם, בחינת עצמות אם לא בוצעה קודם לכן, צמיגות הפלזמה
ו-PET-CT און MRI אם לא בוצעו קודם לכן.

חשד ל-מיאלומה נפוצה  יכול לבוא לביטויו בארבעה תרחישים שונים:
1) MGUS ;
2) Smoldering  מיאלומה נפוצה ;
3) מיאלומה נפוצה -כאשר ישנם נגעי עצם סיסטמיים  ודחיסה של עמוד השדרה, יש להגיע בדחיפות
לאונקולוג לצורך רדיותרפיה או לניתוח;
4) לויקמיה של תאי פלזמה, עמילואידוסיס, מאקרוגלובולינמיה ע"ש Waldenström
או תסמונת POEMS  הכוללת פלזמהציטומה
לרוב מסוג IgA, פולינוירופתיה, נגעים
אוסטאוליטיים, הגדלת כבד וטחול, הגדלת בלוטות לימפה ותסמינים אופייניים
לסקלרודרמה.

אבחון של מיאלומה נפוצה: 

ההגדרה הקלאסית של מיאלומה נפוצה  דורשת שגשוג שבטי של תאי פלזמה עם ראיות לנזק
באיברי-קצה (Rajkumar ב-American Journal of Hematology משנת 2016). באופן
אופייני יש נוכחות של הקריטריון CRAB
או רמת סידן מוגברת, פגיעה כלייתית, אנמיה ומעורבות עצם. להלן מפגעים שונים
הקשורים ל-מיאלומה נפוצה  ולאי-תקינות של תאי
פלזמה והגדרת מאפייני המפגע:

1)     Non-IgM
MGUS:
חייבים להתקיים כל
הקריטריונים הבאים:

א)     חלבון
חד-שבטי בנסיוב שאינו מסוג IgM
ברמה הנמוכה מ-3 גרם/דציליטר.

ב)     תאי פלזמה
שבטיים במח העצם המהווים פחות מ-10% מהתאים.

ג)      חוסר
ראיות למפגעים של שגשוג תאי B
אחרים.

ד)      היעדר נזק
באיברים או ברקמות הקשורים למיאלומה, או של קריטריונים של CRAB שניתן לייחס אותם למפגע של שגשוג תאי פלזמה.

2)     IgM MGUS:
חייבים להתקיים כל
הקריטריונים הבאים:

א)     חלבון
חד-שבטי בנסיוב (מסוג IgM) ברמה הנמוכה מ-3
גרם/דציליטר.

ב)     הסננה
לימפופלזמטית למח העצם המהווה פחות מ-10% מהתאים.

ג)      חוסר
ראיות למפגעים של שגשוג תאי B
אחרים.

ד)      העדר
תסמינים כגון לימפאדנופתיה, אנמיה, טחול או כבד מוגדלים, או צמיגות יתר של הפלזמה,
שניתן לייחס אותם למפגע שגשוגי של תאי פלזמה.

3)      Light
chain MGUS:
חייבים להתקיים כל
הקריטריונים הבאים:

א)     יחס בלתי
נורמאלי בין שרשרות קלות חופשיות kappa  ו-lambda,
שיכול להיות קטן מ-0.26 או גדול מ-1.65.

ב)     חלבון חד
שבטי בשתן ברמה של פחות מ-500 מיליגרם ב-24 שעות.

ג)      חסר של
פגם באיבר הקשור למיאלומה או קריטריונים של CRAB, שניתן לייחס אותו לפגיעה בשגשוג תאי פלזמה.

ד)      אין ביטוי
של שרשרות כבדות של אימונוגלובולין באימונופיקסציה.

4)    
 Smoldering
מיאלומה נפוצה:
חייבים להתקיים 2 קריטריונים:

א)     היעדר
אירועים האופייניים למיאלומה או עמילואידוזיס.

ב)     חלבון
חד-שבטי בנסיוב ברמה שמעל 3 גרם/דציליטר, או חלבון חד-שבטי בשתן ברמה שמעל  500 מיליגרם/24 שעות, ו/או תאי פלזמה שבטיים במח
העצם ברמה של 10-60% מהתאים.

5)     מיאלומה
נפוצה:
חייבים להתקיים 2 הקריטריונים:

א)   נוכחות
תאי פלזמה שבטיים במח העצם המהווים מעל 10% מהתאים, או ממצאי ביופסיה המעידים על פלסמציטומה
חוץ-מדולארית. פלסמציטומה חוץ-מדולארית היא מסה של תאי פלסמה סרטניים חד-שבטיים
המופיעה בעצם או ברקמות רכות.

ב)   קיום של
אחד או יותר מהאירועים הבאים המגדירים מיאלומה נפוצה:
תאי פלזמה שבטיים המהווים למעלה מ-60% מהתאים במח העצם; אנמיה עם רמת המוגלובין
הנמוכה מ-10 גרם/דציליטר; אי-ספיקה כלייתית כאשר פינוי קראטינין נמוך מ-40
מ"ל/דקה/1.73 מ², או שרמת קראטינין בדם היא מעל 2
מיליגרם/דציליטר; היפרקלצמיה כאשר רמת סידן בנסיוב היא מעל 11 מיליגרם/דציליטר;
אחד או יותר נגעים אוסטאוליטיים בעצם שגודלם בבדיקת MRI מעל 5 מילימטר; רמת שרשרות קלות חופשיות
בנסיוב מעל 100 מיליגרם/דציליטר.  

נמשיך לדון באבחון ובהתנהלות של מיאלומה נפוצה במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.