מיאלומה נפוצה (multiple myeloma): עדכונים בהקשר של אבחון וטיפול, חלק ג`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב'
לחץ כאן      לקריאת חלק א' לחץ כאן

מטופלים המועמדים להשתלת תאי גזע אוטולוגית, מטופלים באופן אופייני
טיפול כימותרפי, לפני פרוצדורת ההשתלה. לאחר ההשתלה מתבצע טיפול של תחזוק הנועד
להאריך את התגובה במינימום טוקסיות. חולים שאינם מועמדים להשתלה של תאי גזע,
מטופלים תחילה בכימותרפיה (Palumbo וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2014).
בהתבסס על תגובה טובה לסוגי תכשירים כימותרפיים חדישים בחולים שאינם מתאימים
להשתלת תאי גזע, עלתה השאלה האם טיפול כימותרפי זה לא יכול לבוא במקום השתלת תאי
גזע, ותשובה לשאלה זו תבוא מתוצאות ניסויים קליניים הנמצאים היום בעיצומם. להלן
מספר תכשירים כימותרפיים הבאים בחשבון (Roy וחב' ב-American Health Drug Benefits משנת 2015).

קורטיקוסטרואידים דוגמת dexamethasone, פרדניזון
ומתיל-פרדניזולון ניתנים בקומבינציה עם תכשירים אחרים ורק לעתים נדירות משמשים
בעצמם פרט למקרים של דחיסת עמוד השדרה, היפרקלצמיה ונזק כלייתי חמור המושרה על
שרשרות קלות. תופעות לוואי הן טוקסיות למערכת העיכול, היפרגליקמיה, דיכוי מערכת
החיסון, נדודי שינה, מצבי רוח משתנים, ואצירת נוזלים עם יצירת בצקת.
יש לנקוט בצעדים פרופילקטיים כנגד זיהומים בקטריאליים (fluoroquinolone), כנגד Pneumocystis (trimethoprim/sulfamethoxazole), או כנגד זיהומי פטריות (fluconazole).

תכשירי אלקילציה דוגמת melphalan (שם מותג Alkeran) או ציקלופוספאמיד ניתנים בקומבינציה עם dexamethasone עם או בלי תרופות אימונו-מודולטוריות. תופעות לוואי הן בחילה,
טוקסיות למערכת העיכול, דיכוי מערכת החיסון התקרחות ומוקוזיטיס המוגדרת כדלקת
והיווצרות כיבים ברירית.
מוקוזיטיס יכולה להופיע בכל מקום בגוף בו יש רירית, ושכיחה יותר כתופעת לוואי לאחר
טיפולי
כימותרפיה, בעיקר בפה (Oral mucositis). שיעור התגובות למלפלאן בהשגת הפוגות הוא
של 60%, אך הוא עלול לגרום נזק לתאי גזע במח העצם, וכמו כן, התגובה לטיפול זה
עלולה להיות איטית ולהיות מורגשת רק כעבור מספר חודשי טיפול.

ג ) תרופות אימונו-מודולטוריות דוגמת thalidomide וכן lenalidomide (שם מותג Revlimid) משמשות בקומבינציה עם תרופות אחרות לתחזוק ובמקרים של הישנות
המחלה (relapse). תופעות הלוואי עצירות, קצב לב מואט,
נוירופתיה היקפית, שינויים בפעילות בלוטת התריס, הגברת הסיכון לתופעות פקקתיות,
דיכוי השורה המיאלואידית, והשפעות טרטוגניות.
יש לנקוט בצעדים פרופילקטיים כנגד אירועי פקקת. ל-lenalidomide יש שיעורי תגובה גבוהים יותר מאלה המושגים בטיפול בתלידומיד, אך
מתן ממושך של תרופה זו עלול לפגוע באיסוף תאי-אב.

ד) מעכבי proteasome דוגמתbortezomib  (שם
מותג Velcade) ו-carfilzomib (שם מותג Kyprolis), ניתנים בקומבינציה עם תכשירים אחרים לצורך תחזוק, עם תופעות
לוואי כגון נוירופתיה היקפית, תרומבוציטופניה, התלקחות מחדש של זיהומי הרפס,
ושפעול מחדש של הנגיף varicella-zoster. לטיפול ב-bortezomib יש אחוזי תגובה טובים והטיפול מאפשר איסוף
תאי-אב להשתלה.
גם בחולים מאובחנים עם smoldering מיאלומה נפוצה בעלי
סיכון מוגבר להתקדם עם המחלה ל-מיאלומה נפוצה, יש לשקול גם כן טיפולים כדוגמת אלה
שפורטו.

תכשירים נוספים לטיפול ב-מיאלומה נפוצה הם:cafllazomib  תרופה ביולוגית בעלת מנגנון דומה
לזה של הבורטזומיב, שאושרה לשימוש ע"י ה FDA בשנת 2012 למי שטופלו בוולקייד, תלידומיד ורבלימיד ומחלתם נשנתה
או שהיא הראתה עמידות לטיפולים אלה. לתרופה זו תופעות לוואי כגון החמרה בתפקודי
כליות, קוצר נשימה, דלקת ריאות, התלקחות של זיהום הרפס.
התכשיר daratumomab תרופה ביולוגית. נוגדן ספציפי כנגד תאי המיאלומה,
הניתן בעירוי תוך ורידי. עלול לגרום לירידה בספירת דם ולאלרגיות. התכשיר pomalidomide היא תרופה ביולוגית בעלת מנגנון דומה
ללנידומיד (רבלימיד). אושרה לשימוש ע"י FDA בשנת 2013 בעיקר למי שטופלו בוולקייד, תלידומיד ורבלימיד ומחלתם
נשנתה או שגלתה עמידות לטיפולים אלה. במהלך המחלה המטופל יכול לקבל או קרפילזומיב
או פומלידומיד, אך לא את שתי התרופות.

נושאי טיפולים ספציפיים:
מחלת כליות – הפגיעה בתפקוד
הכליות שכיחה בקרב מטופלים עם מיאלומה נפוצה, והיא יכולה להתרחש מסיבות אחדות,
כולל הנזק הנגרם על ידי הפגיעה באבוביות הכליה הפרוקסימאליות על ידי שרשרות קלות
חופשיות, היפרקלצמיה, היפר-אוּריצמיה (חומצת שתן מוגברת בדם), הפחתה בנפח הדם,
זיהומים, והשפעות טוקסיות בכליה של התרופות השונות. רצוי אם כך להקפיד לא לטפל
בחולי מיאלומה נפוצה בתכשירים נפרוטוקסיים או בחומרי ניגוד הפוגעים בכליות בבדיקות
הדמיה.
חולי מיאלומה נפוצה עם פגיעה כלייתית חמורה, אמורים להיות מטופלים באופן ישיר כדי
להתמודד עם פגיעה זו. עירוי תוך-ורידי עם תמיסת saline בנפח של לפחות 3 ליטר ביום מומלץ. בחולי מיאלומה נפוצה עם פגיעה
כלייתית ורמה מוגברת של שרשרות קלות בנסיוב, נעשה בדרך כלל שימוש ב-dexamethasone וכימותרפיה על מנת להפחית את העומס של
שרשרות קלות.

מחלת עצם – נגעים ופגיעות
בעצמות השלד וחוליות עמוד השדרה מופיעים ב-80-90% של מטופלים עם מיאלומה, וכוללים
כאבי עצמות, שברים פתולוגיים (ב-40% מהמקרים) ודחיסת עמוד השדרה (ב-5% מהמקרים),
וכן היפרקלצמיה שמקורה בין השאר מתהליכים אוסטאופורוטיים בעצם ושחרור סידן לדם.
פגיעות עצם אלו פוגעות בתנועתיות, בעצמאיות, ובאיכות החיים, ומקצרת בעליל את משך
ההישרדות (Terpos וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2013).
מסמך קונצנזוס משנת 2013 של ה-International Myeloma Working Group בתחום
הטיפול בפגעי עצם, ממליץ על עירוי תוך-ורידי של zoledronic acid (שם מותג Reclast) או של pamidronate לכל אלה עם מיאלומה נפוצה ללא כל קשר עם
נגעי עצם.
שני תכשירים בי-פוספונאטים אלה נמצאו מפחיתים את שברי הדחיסה עמוד השדרה, כמו גם
סיבוכים בעצמות שלד אחרות.
חומצה זולדרונית נמצאה משפרת את ההישרדות בניסוי קליני אקראי ומבוקר (Mhaskar וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2012).

למטופלים עם מיאלומה נפוצה, מומלץ ליטול תוספי סידן וויטמין D, אם כי את הסידן יש לצרוך בזהירות על ידי אלה עם אי-ספיקת כליות.
מטופלים שעברו שבר מדחיסת חוליות עמוד השדרה, אמורים להפיק תועלת מפרוצדורה של kyphoplasty על ידי בלון, שהוא טיפול חדש יחסית בשברים בחוליות
עמוד השדרה הגורמים לעיוות שלו. שברי חוליות עלולים להופיע כתוצאה מאיבוד עצם
(אוסטאופורוזיס) אן מתֶמֶס העצם (osteolysis).
כך קורס גוף החוליה והיא מאבדת מהגובה שלה בצידה הקדמי, וממילא להתקצרות עמוד
השדרה ולהתכופפות קדימה.
כך נגרמים קשיי הליכה, כאבים כרוניים וקשיים בנשימה שעלולים להיות קשים. ההליך
כולל החדרת מחט לגוף החוליה, דרכה מוחדר בלון לתוך החוליה השבורה.
ניפוח הבלון מחזיר לחוליה את צורתה המקורית, ולאחר הוצאת הבלון החלל שנוצר בחוליה
ממולא עם דבק אקרילי המקבע את החוליה. הטיפול הקיפופלסטי מפחית ברוב המכריע של
המטופלים את הכאבים בעמוד השדרה, ומפחית את העיוות שלו.

אירועים פקקתיים-תסחיפיים – ללא טיפול פרופילקטי-מניעתי אירועים פקקתיים-תסחיפיים שכיחים מאוד
בחולי מיאלומה נפוצה, בעיקר באלה המקבלים תרופות אימונו-מודולאטוריות.

ניסויים פרוספקטיביים אקראיים הראו הפחתה בסיבוכי פקקת-תסחיפית משיעור
של 12-26% ל-5-8% או אף פחות מכך לאחר טיפול בהפארין קטן-מולקולארי, בקומאדין, או
באספירין (Falarga וחב' ב-Current Opinion in Oncology משנת 2012, ו-Larocca וחב' ב-Blood משנת 2012). 

חולי מיאלומה נפוצה ובמיוחד אלה המטופלים עם תכשירים אימונו-מודולאטוריים אמור
לקבל טיפול המונע פקקת, למשך 4-6 חודשים מאבחון המחלה (Lyman ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2015, ו-Cheuk וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2011).
ה- International
Myeloma Working Group ממליצים על טיפול בהפארין
קטן-מולקולארי או בקומאדין עם שמירה על INR בין 2-3.

זיהומים – חולים עם מיאלומה
נפוצה הם בסיכון מוגבר לזיהומים חמורים, ולכן יש לנקוט בטיפולים אנטיביוטיים
פרופילקטיים, כגון trimethoprim/sulfamethoxazole או fluoroquinolone למשך 3 חודשי הטיפול הראשונים. טיפול פרופילקטי עם פניצילין ניתן
רק במקרים של זיהומים נשנים של פנאומוקוקוס, כאשר טיפול ב-IVIG או אימונוגלובולין ניתן במקרים קשים בעירוי לווריד.
טיפול פרופילקטי אנטי-נגיפי מומלץ כאשר החולים ב-מיאלומה נפוצה מקבלים תכשירים
מעכבי-proteasome בגלל הסיכון להידבקות ב-varicella-zoster.
בחולים העוברים השלתה של תאי גזע אוטולוגיים, מומלץ חיסון כנגד נגיף influenza, כנגד Hemophilus influenzae וכנגד pneumococcal pneumonia. חיסונים אלה יש לתת לפחות שבועיים לפני או
מספר חודשים אחרי השתלת תאי הגזע (Snowden  וחב' ב-  British Journal of Hematology משנת 2011). 

סיבוכים נוספים – מטופלים
עם מיאלומה נפוצה מפתחים לרוב אנמיה.
מדיניות עירוי מנות דם צריכה להיות בתוקף עם רמות המוגלובין נמוכות מ-7
גרם/דציליטר. יש לקחת בחשבון שתכשירים המעודדים אריתרופויאזה כגון erythropoietin מפחיתים את הצורך במתן מנות דם אך מגבירים
את הסיכון לסיבוכים פקקתיים-תסחיפיים חמורים שעלולים להיות קטלניים (Tonia וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2012).
ריכוזים גבוהים של para-protein (דהיינו ריכוזי IgG  בין 4-10 גרם/דציליטר
עלולים לגרום לצמיגות גבוהה של הדם שמחייבת טיפול באמצעות פלזמה-פרזיס כדי
להפחית את צמיגות וסמיכות הדם.

הנתונים המובאים כאן הם ממש קצה קצהו של הסיפור המורכב של מיאלומה
נפוצה, שהרי מטבע הדברים לא ניתן לכסות את כל היריעה. אך סקירה של התכשירים החדשים
היוצאים למדפים חדשות לבקרים, משקפת את התנופה הרבה בתחומי המחקר והפרמצבטיקה של
מחלה זו, מה שנותן תקווה שבעתיד הלא רחוק ייתכן שהישרדות ממושכת יותר ואיכות החיים
טובה יותר יהיו מנת חלקם של הלוקים במחלה.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.