מיאלומה נפוצה (multiple myeloma): עדכונים בהקשר של אבחון וטיפול, חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי
שיבא,
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

בנובמבר 2014 ה-IMWG עדכן את הקריטריונים האבחוניים של מיאלומה
נפוצה ממספר סיבות: שיטות הדמיה מסוגלות היום לגלות מחלה א-תסמינית,
סמנים ביולוגיים יכולים לנבא טוב יותר את התקדמות המחלה, ויש ראיות לכך שטיפול גם
במקרים של מחלה א-תסמינית או smoldering מיאלומה
נפוצה הם בעלי תועלת (Ahn
וחב' ב-Journal
of Clinical Oncology
משנת 2015, ו-  Dispenzieri וחב' ב-Blood משנת 2013, וכן Mateos וחב' ב-New England Journal Medicine משנת 2013).  

5. פלזמוציטומה מבודדת של העצם (solitary plasmocytoma)
המהווה 3-5% מכלל הממאירויות של תאי פלזמה. מחלה זו מופיעה כנגעים ליטיים בשלד
הבריחי ובכמחצית המקרים הממאירות מייצרת paraproteins.

חייבים להתקיים כל הקריטריונים:
א) בביופסיה יש אישוש
לנגעים של עצם או של רקמה רכה עם הוכחה למציאות תאי פלזמה שבטיים.

ב) מח עצם נורמאלי ללא עדות למציאות תאי
פלזמה שבטיים.

ג) סריקה שתוצאותיה תקינות של עצמות השלד,
ב-MRI או CT של עמוד השדרה והאגן, פרט לנגע הראשוני
המבודד.

ד) היעדר של איבר הקשור למיאלומה או
קריטריונים של CRAB שניתן ליחס אותם
לאי-סדירות של שגשוג תאי לימפופלזמה.  

6. פלזמוציטומה מבודדת עם מעורבות
מינימאלית של מח העצם:

חייבים להתקיים כל הקריטריונים:

א) תאי פלזמה שבטיים המהווים פחות מ-10%
מתאי מח העצם.

ב) סריקה שתוצאותיה תקינות של עצמות השלד,
ב-MRI או CT של עמוד השדרה והאגן, פרט לנגע הראשוני
המבודד.

ג) היעדר של איבר הקשור למיאלומה או
קריטריונים של CRAB שניתן ליחס אותם
לאי-סדירות של שגשוג תאי לימפופלזמה.  

ד) הוכחה על ידי ביופסיה לנוכחות של נגע
מבודד בעצם או ברקמה רכה, עם נוכחות של תאי פלזמה שבטיים.

7. לאוקמיה של תאי פלזמה:

א) תאי פלזמה היקפיים בצירקולציה מעל 2,000
תאים בממ"ק, או 20% של לויקוציטים.

ב) נוכחות בנסיוב של חלבבון חד-שבטי, הסננה
למח העצם, או פגיעה באיבר הקשור למיאלומה או CRAB, תומכים אם כי לא נדרשים
לאבחון.  

8. מאקרו-גלובולינמיה ע"ש Waldenstrom:

שני הקריטריונים חייבים להתקיים:

א) גמופתיה חד-שבטית של IgM.

ב) הסננה למח העצם של מעל 10%
לימפופלזמציטים.

9. עמילואידוזיס ראשונית:

כל הקריטריונים חייבים להתקיים:

א) נוכחות של תסמינים סיסטמיים הקשורים
לעמילואיד (כליות, ריאות, כבד, לב, מערכת העיכול, או מערכת העצבים ההיקפית).

ב) צביעת עמילואיד חיובית עם Congo Red בכל רקמה (שאיבת שומן, מח עצם או כל איבר
הנלקח בביופסיה), או נוכחות של פיברילים עמילואידים במיקרוסקופ אלקטרוני.

ג) עדות לכך שחלבון עמילואיד קשור לשרשרת
קלה, על ידי שימוש באימונו-מיקרוסקופ אלקטרוני.

ד) עדות למפגע שגשוגי של תאי פלזמה
חד-שבטיים (עלי די נוכחות של חלבון חד-שבטי בנסיוב או בשתן, יחס בלתי נורמאלי
של שרשרת קלה חופשית בנסיוב, תאי פלזמה שבטיים במח העצם).

10. תסמונת POEMS או polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M
protein
ו-skin changes. 

 שני קריטריונים חייבים להתקיים:

א) פולינוירופתיה.

ב) מפגע שגשוגי של תאי פלזמה חד-שבטיים.

בתוספת לפחות קריטריון עיקרי אחד:

א) תהליך אוסטאו-טרשתי הגדול מ-8 מילימטר.

ב) מחלת Castleman (היפרפלזיה ענקית של קשרי לימפה, היפרפלזיה
של קשרי לימפה אנגיו-פוליקולאריים.

ג) רמה מוגברת בנסיוב של VEGF או גורם הגדילה האנדותליאלי.

בתוספת של לפחות אחד מהקריטריונים
המינוריים הבאים:

א) טחול או כבד מוגדלים.

ב) בצקת היקפית או מיימת, או זליגת נוזל
מקרום הצדר המקיף את הריאות..

ג) סוכרת או תת-פעילות של בלוטת
התריס. 

ד)שינויים בעור כגון פיגמנטצית יתר,
המאנגיומה, אקרוציאנוזיס, גודש נוזלים בעור.

ה) עודף טסיות (תרומבוציטמיה).

ו) פפילאדמה או בצקת אמיתית של מוצא עצב
הראיה הנובעת מעליית הלחץ התוך-גולגולתי.

סיווג, דירוג ופרוגנוזה:

שיטת ה-staging הבינלאומית המשתמשת בריכוזים בנסיוב של
אלבומין של beta2-microglobulin, היא השיטה המקובלת ביותר
לדירוג של מיאלומה נפוצה (על פי Greipp
וחב' ב-Journal
of Clinical Oncology
משנת 2005). לארונה פיתחה IMWG
שיטת דירוג מעודכנת, בתוספת של אי-סדירויות כרומוזומאליות בשית FISH (או fluorescence in-situ hybridization)וכן רמת האנזים LDH בנסיוב (Palumbo וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2015).
שיטת הדירוג
החדשה נמצאה מנבאת משך הישרדות נקיה ממחלה וסך תקופת ההישרדות ומומלצת לשימוש.
הנחיות נוספות מצביעות על בדיקת –FISH בכל
המקרים של מיאלומה נפוצה שאובחנה לאחרונהעל מנת לזהות חולים בסיכון גבוה (Chng וחב' ב-Leukemia משנת 2014).

להלן שיטות ה-staging ל-מיאלומה נפוצה:

על פי שיטת Durie-Salmon :

Stage I: הקריטריונים הבאים חייבים להתמלא:
המוגלובין מעל 10 גרם/דציליטר; רמת סידן נמוכה מ-12 מיליגרם/דציליטר; היעדר מחלת
עצם או פלזמוציטומה מבודדת; רמת paraprotein
נמוכה מ-5 גרם/דציליטר (אם IgG),
ונמוכה מ-3 גרם/דציליטר אם IgA.

Stage II: לא תוצאות המתקבלות בשיטת Durie-Salmon לגבי stage I ו-III.

Stage III: כל אחד מהקריטריונים הבאים יכול להיות נוכח:
המוגלובין פחות מ-8.5 גרם/דציליטר; רמת סידן בנסיוב נמוכה מ-12 מיליגרם/דציליטר;
סקירת שלד בה נמצאים יותר מ-2 נגעים ליטיים; רמת paraprotein בנסיוב גבוהה מ-7 גרם/דציליטר (אם IgG), או גבוהה מ-5 גרם/דציליטר (אם IgA); הפרשה של יותר מ-12 גרם/דציליטר של שרשרות
קלות בשתן.

על פי שיטת International Staging System או ISS:

Stage I: רמת beta2-microglobulin בנסיוב מ-3.5 מיליגרם/ליטר, ורמת אלבומין
בנסיוב גבוהה מ-3.5 גרם/דציליטר.

גרם/דציליטר (אם IgA); הפרשת שרשרות קלות בשתן נמוכה מ-4 גרם
ב-24 שעות.

Stage II: לא תוצאות המתקבלות בשיטת  לגבי Stage I ו-III.

Stage III: רמת beta2-microglobulin
בנסיוב גבוהה מ-5.5 מיליגרם/ליטר.

על פי שיטת ISS המעודכנת:

Stage I: הקריטריונים של ISS בתוספת אי סדירות כרומוזומאלית בשיטת FISH, ורמת LDH נורמאלית.

Stage II: לא תוצאות המתקבלות בשיטת ISS המעודכנת לגבי Stage I ו-III:

Stage III: התוצאות של ISS Stage III בתוספת אי סדירות גבוהה כרומוזומאלית בשיטת FISH או רמת LDH גבוהה.

הטיפול בחולי מיאלומה נפוצה:

ההתפתחות בצורת הטיפול בחולי מיאלומה
נפוצה, הביא לשינוי חיובי בצפי של הישרדותם של חולים אלה. הפיתוח של מעכבי proteasome, וכן של תרופות הגורמות למודולציה חיסונית,
הביאו להשפעה של ממש על הישרדות המלה זו. פרוטֵאָזוֹמים הם קומפלקסים חלבוניים
גליליים הנמצאים בגרעין ובציטופלזמה של תאי יצורים אאוקריוטים וכן בחלק מהחיידקים.

התפקיד העיקרי של הפרוטאזום הוא בביקורת של ריכוז החלבונים בתא ופירוק חלבונים
פגומים בתהליך של פרוטאוליזה. חלבונים פגומים מסומנים לפירוק על ידי החלבון הקטן ubiquitin. לאחרונה נוגדנים חד-שבטיים אושרו לשימוש
בטיפול של מיאלומה, ותשומת לב עודפת ניתנה למחלת העצם שהיא חלק משמעותי ב-מיאלומה
נפוצה, מה שגרם לשיפור ההישרדות מ-1-2 שנים עד ל-7-8 שנים, עם איכות חיים טובה
יותר, כאשר חלק מהמטופלים השיגו אף הירדות ארוכה יותר.
ההישרדות של 5 שנים עלתה מ-30% מהחולים בשנת 1990 ל45% מהחולים בשנת 2007 (על פי Bird וחב' ב-Myeloma Guideline משנת 2014, ו-Moreau וחב' ב-Annals in Oncology משנת 2013).

בהחלטה על חלופות הטיפול השונות,
האונקולוגים לוקחים בחשבון פרמטרים ספציפיים למחלה כגון שלב המחלה והביטוי הגני של
תאי הפלזמה השבטיים, וכמובן גורמים אישיים של המטופל כגון תחלואה נלווה.
הטיפול האופטימאלי ב-מיאלומה נפוצה כולל כימותרפיה מורכבת מקוקטייל של 2 או 3
תרופות, המלווה על ידי השתלת תאי-גזע אוטולוגיים (עצמיים). השתלה כזו משפרת את משך
ההישרדות במטופלים עם מיאלומה נפוצה בממוצע ב-12 חודשים, כאשר במספר מחקרים נמצאה
הישרדות ארוכת-טווח ב-10% מהמקרים (Bruno
וחב' ב-Leukemia
& Lymphoma
משנת 2016, ו-van Rhee וחב' ב-Blood משנת 2014).
מטופלים קשישים יותר ואלה עם תחלואה משמעותית בו-זמנית, אינם מועמדים להשתלה תאי
גזע , ולהם הוצעה חלופה כימותרפית. יחד עם זאת, ראיות עדכניות יותר מצביעות על כך
שגיל המטופל כשלעצמו אינו שולל תועלת מטיפול השתלה זו, המוצעת כיום לחולים בשנות
ה-70 לחייהם למרות שהוא נחשב אגרסיבי (Winn
וחב' ב-Journal of the National Cancer Institute משנת 2015).
אין ספק שהערכה מהודקת יותר של כשירותם של חולים קשישים לעבר טיפול השתלה
אוטולוגית של תאי גזע, חיונית לניבוי הישרדותם של המטופלים, ולעתים אף להחלטה האם
להפסיק טיפול זה (Palumbo וחב' ב-Blood משנת 2015).

נמשיך ונדון בהתנהלות ובטיפול במיאלומה נפוצה
במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.