פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב. 
מפגעים של מגנזיום:
למרות שבשנים האחרונות הייתה התקדמות בהבנת המנגנונים המולקולריים והתאיים המווסתים את נתרן, אשלגן, סידן וביקרבונאט בבריאות ובמחלה, ניכר חסר במידע הקליני הרלוונטי הקשור למפגעים של מגנזיום (Ellison ו-Welling ב-New England Journal of Medicine משנת 2021).
בערך בשנת 1980, מגנזיום תואר כ"אלקטרוליט שנשכח" (Geiderman וחב' ב-JACEP משנת 1979), למרות שהוא היה עדיין הינו כ"חוסם בטבע של סידן" (Iseri ו-French ב-American Heart Journal משנת 1984).
הסיבות לחסר ההערכה של משמעות הקלינית של מגנזיום, יכולות להיות בחלקן, קשורות לחסר המידע בהקשר של התהליך המווסת של קטיון זה ברמה התאית והרקמתית.
למרות ש-Murphy הציע בראשית האלף הנוכחי, שהגיע הזמן לחשוף את המסתורין סביב מגנזיום (Murphy ב-Circulation Research משנת 2000), הצעתה זכתה לתהודה רק לאחרונה.
שינוי זה בהתייחסות למגנזיום הסתייע בגילוי של תעלות ספציפיות של מגנזיום כמו גם הגילוי של טרנספורטרים שלו, כמו גם הבנה של התהליכים המשפיעים על ההומאוסטאזיס של מגנזיום (Franken וחב' ב-Cell Mol Life Sci משנת 2022).
הדברים הבאים מתייחסים למצב של היפו-מגנזמיה ולמשמעותו הקלינית, שהוא המפגע הקליני השכיח ביותר. תרחיש של היפר-מגנזמיה נדיר ביותר, ומתרחש בעיקר באלה עם מחלת כליה, המטופלים עם תרופות השומרות על רמת מגנזיום (William וחב' ב-Advances of Chronic Kidney Disease משנת 2018).
הריכוז הנורמלי של מגנזיום בנסיוב הוא 1.7-2.4 מיליגרם/דציליטר, וריכוז זה מווסת באופן הדוק על ידי הספיגה שלו במעיים, הפרשתו דרך הכליות, ואגירתו בעצמות. מצב של היפו-מגנזמיה מופיע ב-1-3% מהאוכלוסיה הכללית, אך שכיחותו גדלה בקרב אלה עם סוכרת type 2 או בקרב מאושפזים, בעיקר באלה הנמצאים ביחידות לטיפול נמרץ.
היפו-מגנזמיה כרוך עם מפגעי אלקטרוליטים אחרים, כולל חסר סידן, היפו-קלמיה, ואלקלוזיס מטבולי. באלה עם היפו-מגנזמיה מופיעים תסמינים לא ספציפיים, כגון התכווצות או חולשת שרירים, רדמת (לתרגיה), כך שעלולה להיות בעיה באבחון של חסר במגנזיום. קבוצות רבות של תרופות כגון אנטיביוטיקה, תכשירים משתנים (diuretics), מדכאי מערכת החיסון, מעכבי משאבת הפרוטונים, ותכשירים כימותרפיים, גורמים לאיבוד מגנזיום דרך הכליות, ולהיפו-מגנזמיה.
ב-80% מהאנשים עם היפו-מגנזמיה משפחתית, זוהו וריאנטים פתוגניים בגנים המקודדים למסלולי טרנספורט של מגנזיום.
תפקידם של טרנספורטרים של מגנזיום:
כיוון שיש למגנזיום תפקידים בוויסות של איתותים ותפקוד התאים, רמותיו של יון זה חייבים להיות תחת בקרה הדוקה.
נשאים ספציפיים של מגנזיום זוהו בשנת ה-50 בחיידקים, בפטריות ובשמרים (Beary ו-Conway ב-Nature משנת 1956, ו-Lunin וחב' ב-Nature משנת 2006). אך רק 50 שנה מאוחר יותר זוהו טרנספורטרים סלקטיביים של מגנזיום כ-gatekeepers של ההומאוסטאזיס של מגנזיום (Bai וחב' ב-PLoS Biol משנת 2021, Schlingmann וחב' ב-Nat Genetics משנת 2002, ו-Nadler וחב' ב-Nature משנת 2001).
בין הטרנספורטרים הראשונים שהתגלו באדם נמצאים TRPM6 ו-TRPM7 (או transient receptor potential cation channel subfamily M members 6 & 7) (Schmitz וחב' ב-Cell משנת 2003).
TRPM6 מבוטא בעיקר במעי הגס ובאבובית הדיסטלית של הכליה, והוא אחראי לספיגה מחדש של מגנזיום במעי ובכליה.
המשמעות הקלינית של TRPM6 התבררה לראשונה כאשר מוטציות ב-TRMP6 נכרכו עם היפו-מגנזמיה ועם היפו-קלצמיה שניונית. בעכברים, שמט הומוזיגוטי של TRPM6 הוא קטלני לעוברים, בעוד ששמט הטרו-זיגוטי שלו גורם להיפומגנזמיה שאינה מגיבה למתן מגנזיום (Chubanov וחב' ב-Elife משנת 2016, ו-Woudenberg-Vrenken וחב' ב-Nephron Physiol משנת 2011).
שלא בדומה ל-TRPM6, הביטוי של TRPM7 נפוץ ביותר ברקמות, וחשיבותו לחיות בכללותו עכברי knockout ל-TRPM7 הומוזיגוטי, אינם שורדים את השלב העוברי, בעוד שעכברי knockout ל- TRPM7 הטרוזיגוטי, לוקים בהיפומגנזמיה, גידול איטי, ופגיעה בתפקוד הווסקולרי (Ryazanova וחב' ב-Nat Commun משנת 2010). מספר גורמים המשפיעים על פעילות TRPM6 ו-TRPM7 תוארו, כגון epidermal growth factor, fibroblast growth factor 23, אינסולין, ברדיקינין, uromodulin, אלדוסטרון, אנגיוטנסין II, ו-ATP ribosylation factor-like protein15 (Zou וחב' ב-Clin Sci משנת 2020, ו-Suksridechacin ו-Thongon ב-Physiol Rep משנת 2022).
החיוניות של מגנזיום לתפקוד תאים ולבריאות:
מגנזיום מופיע בצורת היון +Mgו. הוא נמצא בכל התאים ובכל האוגניזמים מצמחים ועד ליונקים עליונים, והוא חיוני לבריאות ולחיים כיוון שהוא קו-פקטור חיוני של ATP, המולקולה שהיא מקור האנרגיה התאית (Kleczkowski ו- Igamberdiev ב-Journal of Plant Physiology משנת 2023).
מגנזיום קשור לתהליכים תאיים ופיזיולוגיים עיקריים בעיקר בשל ההתקשרות שלו לנוקלאוטידים, והוויסות של פעילות אנזימטית (de Baaij וחב' ב-Physiological Review משנת 2015).
כל הריאקציות של ATP-ase דורשות MG2+.
ATP כולל ריאקציות הקשורות לתפקודים של RNA ו-DNA.
מגנזיום הוא קו-פקטור של מאות ריאקציות אנזימטיות, בכל סוג תאים (Zou וחב' ב-International Journal of Molecular Sciences משנת 2019). יתרה מכך, מגנזיום מווסת את המטבוליזם של גלוקוזה, ליפידים וחלבונים (Feeney וחב' ב-Nature משנת 2016).
מגנזיום כרוך בבקרה של תפקוד נוירו-שרירי, וויסות של קצב הלב, מודולציה של הטונוס הווסקולרי, הפרשת הורמונים, ושחרור של N-methyl-D-aspartate (להלן NMDA) במערכת העצבים המרכזית.
מגנזיום הוא ה-messenger הכרוך באיתות התוך-תאי ובוויסות של הגנים האחראיים לשעון ה-circadian, הקובעים את ה-circadian rhythm במערכות ביולוגיות (Tur וחב' ב-Metabolites משנת 2021).
שעון ביולוגי הוא מנגנון פנימי של אורגניזם המשמש אותו למדידת זמן, וזאת לצורך ניהול תהליכים פיזיולוגיים והתנהגותיים שמתרחשים באופן מחזורי. מחזורים אלה מכונים מקצבים ביולוגיים, והם קיימים במרבית בעלי חיים, צמחים, פטריות ומינים מסוימים של חיידקים.
השעון הביולוגי המרכזי של האורגניזם מתבסס במקרים רבים על המקצב הצירקדי, מקצב שפועל במחזוריות של כ-24 שעות ונועד להתאים את פעילותו של היצור להשפעתה המשתנה של השמש לאורך היממה. המקצב הצירקדי מוכתב על ידי גנים.
מנגנון הטרנספורט של מגנזיום בכליה:
טרנספורטרים נוספים של מגנזיום, כוללים ציקלין, CNNM1 ו-CNNM4, ו-magnesium-selective mitochondrial RNA splicing protein 2 (להלן MRS2). גם MAGT1 שתואר במקור כטרנספורטר של מגנזיום, מקל על הגליקוליזציה של חלבון ומשפיע באופן בלתי-ישיר על הטרנספורט וההומאוסטאזיס של מגנזיום (Matsuda-Lennikov ןחב' ב-J Biol Chem משנת 2019).
הקואורדינציה של הבקרה של שיווי המשקל של מגנזיום:
הגוף מכיל בערך 25 גרם של מגנזיום, כאשר עיקר החומר נאגר בעצמות וברקמות רכות. מגנזיום הוא יון תוך-תאי שני רק לאשלגן כקטיון השכיח ביותר. בתאים, 90-95% מהמגנזיום קשור לליגנדים כגון ADP ATP, ציטראט, חלבונים וחומצות גרעין. רק 1-5% של המגנזיום התוך-תאי, מופיעים במצב חופשי. הריכוז התוך-תאי של מגנזיום הוא 1.2-2.9 מיליגרם/דציליטר, הדומה לריכוזו החוץ-תאי.
בפלזמה, 30% מהמגנזיום בצירקולציה קשור לחלבונים, בעיקר דרך חומצות שומן חופשיות (Kurstjens וחב' ב-Diabetologia משנת 2019).
לפיכך, מטופלים עם רמות גבוהות כרוניות של חומצות שומן חופשיות, הם בעלי ריכוזים נמוכים יותר של מגנזיום בדם, שינויים ברמות של חומצות שומן חופשיות וברמות EGF, אינסולין ואלדוסטרוןיכולים לתרום לשינויים ברמות מגנזיום בדם. ברמה המערכתית, מגנזיום מווסת בעיקר על ידי המעיים, העצמות בהן מגנזיום אגור כ-hydroxyaptite.
ההומאוסטאזיס של מגנזיום, תסמינים של היפו-מגנזמיה וגישות תרפויטיות:
הציר מעי-עצם-כליה וההומאוסטאזיס של מגנזיום.
מקורות דיאטתיים עשירים במגנזיום כוללים דגני בוקר, אפונים, אגוזים, וירקות ירוקים (מגנזיום נמצא בליבה של כלורופיל).
מתוך סך המגנזיום המגיע מהמזון, 30-40% נספג במעי. רוב הספיקה נעשית במעי הדק על ידי טרנספורט פאראצלולרי (מעבר של מולקולות בין תאים), שהוא תהליך פסיבי הכרוך בקומפלקסים היוצרים מחסומים בינתאיים (Houillier וחב' ב-Annals of the NY Academy of Sciences משנת 2023).
כוונון של ספיגת מגנזיום מתרחש במעי הגס, על ידי מנגנונים בין-תאיים, בהם כרוכים TRPM6 ו-TRPM7 (Luongo וחבק' ב-Nutrients משנת 2018, ו-Mittermeier וחב' ב-Proceedings of the National Academy of Sciences USA משנת 2019).
אינאקטיבציה גנטית של TRPM7, גורמת לחסר חמור של מגנזיום, אבץ, וסידן הכרוכים בפגיעה חמורה בגדילה ובהישרדות בגיל שלאחר הלידה.
ספיגת מגנזיום במעי מושפעת ממספר גורמים, כגון כמות המגנזיום במזון, החומציות (pH) בנהור (lumen) של המעיים, הורמונים כגון אסטרוגן, אינסולין, EGF, FGF23, והורמון פארא-תירואידי PTH, כמו גם המיקרוביוטה של המעיים (Del Chierico וחב' ב-Nutrients משנת 2021).
בכליות, הספיגה מחדש של מגנזיום על ידי הנפרון, נעזרת על ידי מסלולים טרנסצלולריים.
שלא בדומה למרבית היונים כגון נתרן וסידן, רק כמות קטנה (20%) של מגנזיום נספגת מחדש באבובית הפרוקסימלית, בעוד שרוב המגנזיום (70%), נלקח על ידי החוליה העולה של לולאת Henle ושם מתבצעת הספיגה מחדש שלו הנתמכת על ידי פוטנציאל הממברנה. Claudin 16 ו-claudin 19, שהם חלבונים היוצרים חרירים (pores) עבור מגנזיום בחוליה העולה של לולאת Henle, בעוד ש-claudin 10b תורם למתח החשמלי החיובי הטרנס-אפיתליאלי בנהור המעי המסייע לטרנספורט הבין תאי של מגנזיום.
ביחד עם האבובית הדיסטלית, הספיגה מחדש הטרנס-צלולרית של מגנזיום (5-10%) מתווכת דרך TRPM6 ו-TRPM7, הקובעים את ההפרשה של מגנזיום בשתן.
נמשיך ונדון במגנזיום במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
14/07/2024
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
