חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

מחשבות שניות לאור הוראת ה-FDA להפסיק שימוש ב-Avastin לטיפול בסרטן שד מתקדם.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


          


בתאריך 18 בנובמבר 2011 הסירה רשות המזון והתרופות בארה”ב (FDA) את האישור שנתנה בשעתו לטפל בתרופה bevacizumab (שם מותג Avastin) במקרים של סרטן שד גרורתי.


תרופה זו המיוצרת על ידי ענקי הביו-טכנולוגיה Genentech/Roche, עוררה כבר בתחילת דרכה אל מדף התרופות בשנת 2004 התלבטויות דווקא מההיבט הכלכלי, שכן עלות הטיפול השנתי בה עלולה להגיע עד 90,000 דולר, סכום מכובד לכל הדעות.


ד”ר מרגרט המבורג העומדת בראש ה-FDA, הגדירה את ההחלטה להפסיק את הטיפול באווסטין במקרי סרטן שד גרורתי כ”החלטה קשה”, אך היא נעשתה כיוון שלא הוכח שיש לה יעילות מוכחת בתחלואה האמורה, וכן התעוררו בעיות של “בטיחות שימוש”, ובמלים יותר מפורשות, נמצא שתרופה זו אינה מאריכה את חיי המטופלות בה, ומאידך גיסא יש בה כדי לסכן את חייהן בגלל תופעות לוואי כמו יתר לחץ-דם חמור, דימומים, התקפי לב או אי-ספיקת לב, לצד אפשרות של התנקבות (perforation) באף, בקיבה או במעיים.


ראוי לציין שבעוד שה-EMA שהיא הרשות האירופית המקבילה ל-FDA בנושא  הערכה ואישור של תרופות, אמנם אישרה את אווסטין כטיפול משולב עם paclitaxel (המוכרת כ-Taxol), הרי שהמכון הבריטי למצוינוּת ברפואה אינו ממליץ על טיפול משולב זה כטיפול הקו הראשון בסרטן שד גרורתי.   


 


כדאי להקדיש מלים אחדות לתיאור מנגנון הפעולה שלAvastin . מדובר בנוגדן חד-שבטי שנוצר בתאי אדם בתרבית, שמכוון כנגד ופועל כמעכב של VEGF-A או vascular endothelial growth factor-A שהוא גורם גדילה המופרש מתאי האנדותל בדופן כלי דם המעודד הנצה או צמיחה של כלי דם חדשים בתהליך הידוע כאנגיוגניות (angiogenesis) החיוני מאוד בהתפתחות תהליך סרטני, בכך שהוא מסייע לאספקת דם לשאת הסרטנית בראשית דרכה על ידי מערכת עשירה יותר של כלי דם בסביבתה.


אווסטין היה למעשה התכשיר המסחרי הראשון הפועל כמעכב אנגיוגניות, והוא אושר תחילה בפברואר 2004 כטיפול הקו הראשון במשולב עם כימותרפיה סטנדרטית בחולי סרטן מעי גס גרורתי, או כטיפול הקו השני בסרטן מעי גס גרורתי במשולב עם 5- fluorouracil.


 


בשנת 2006 אישר ה-FDA את השימוש ב-Avastin כטיפול קו-ראשון משולב עם כימותרפיה מסוג קרבופלטין/טקסול  באלה עם סרטן ריאות מתקדם מסוג NSCLC (non-small cell), טיפול שהראה שיפור ממוצע של 2 חודשים בהישרדות, וכן שיפור של 4 חודשים בהישרדות באלה עם אדנו-קרצינומה של הריאות המהווה כ-85% מכלל מקרצינומות non-squamous של הריאה. נתונים אלה התבססו על ניסוי E4599 שנערך בארה”ב על ידי Sadler  וחבריו והתפרסם ב-2004 ב-New England Journal of Medicine.


יחד עם זאת ב-2009 התפרסמו תוצאות ניסוי AVAiL שנערך באירופה, וכאן לא נמצא ש-Avastin תורם להארכה בתוחלת החיים במקרים דומים. 


 


ניסוי אירופי גדול נוסף (AVAPERL) לבחינת יעילות Avastin בטפול בסרטן ריאות שהתפרסם באוקטובר 2011, הראה ש 4 מחזורי טיפול משולב של תרופה זו עם cisplatin/pemetrexed, הביא לירידה של 50% בהתקדמות המחלה בהשוואה לטיפול ב-Avastin  בלבד, או במושגי זמן נמצא שהטיפול המשולב הניב בממוצע 10.2 חודשים של הישרדות ללא התקדמות המחלה (PFS) לעומת 6.6 חודשים בטיפול היחידני.


 


גם לגבי סוגים מסוימים של סרטן כליות נמצא Avastin משפר את תקופת ההישרדות ללא התקדמות המחלה, אך לא האריך בסך הכול את תקופת ההישרדות.


בשנת 2009 אישר ה-FDA את השימוש ב-Avastin למחלה גרורתית של renal cell cancer, ובכך הלך בעקבות אישור דומה שניתן ב-2007 על ידי המוסדות המקבילים באירופה.


בשנת 2009 הצביעה וועדת הייעוץ של FDA פה אחד להמליץ על טיפול ב-Avastin כטיפול יחידני במקרים של סרטן המוח הממאיר glioblastoma multiforme, ובאותה שנה דיווחו חוקרים מ-UCLA במאמר ב-Journal of Clinical Oncology על שיפור משך ההישרדות החולים עם סרטן מוח זה. לגבי סרטן השחלות יש דיווח משנת 2010 של שני ניסויים הנמצאים ב-phase III , על שיפור של 27% או של 54% במשך הישרדות ללא התקדמות המחלה, אך כאמור מדובר בשני ניסויים שעדיין לא הגיעו לסיומם.


 


השימוש של Avastin בפגעי עיניים:


מספר מחלות עיניים , כגון ניוון המאקולה התלוי-בגיל (AMD או age- related macular degeneration) ורטינופתיה סכרתית, פוגעות ברשתית ועלולות לגרום לעיוורון, כיוון שכלי דם בשכבת הדמית (choroid) שמתחת לרשתית (retina) גדלים באופן יוצא דופן וגורמים לדליפת נוזלים מה שמביא ל-AMD “רטוב”. 


על ידי שכלי-דם בלתי-תקינים אלה חודרים דרך קרעים בממברנת ברוקס (שהיא שכבת חיבור דקה בין הדמית לרשתית), אל מתחת לשכבת אפיתל הפיגמנט הרטינלי. דליפת נוזל, דם ושומן מצטברים מתחת לרשתית, הגורמת לרקמה צלקתית המתמקמת ברקמת הרשתית וגורם לנזק של איבוד ראייה בלתי הפיך.


אין ספק שצמיחה לא רצויה של כלי דם אלה מושרית על ידי VEGF, ולכן היה היגיון בניסיון למנוע יצירת VEGF והאטת התהליך הוסקולארי הפתולוגי.


הטיפול ב-Avastin נעשה בהזרקה ישירה של 1.25-2.5 מיליגרם לתוך לשכת הנוזל הזגוגי (vitrous humour), ואכן ההתרשמות היא של תוצאות מרשימות בטיפול ב-AMD, רטינופתיה סכרתית ו- neovascular glaucoma.  


 


הסיבה לחששות מתופעות לוואי של Avastin, נובעת מכך שבעצם העיכוב של צמיחת כלי-דם, עלול להיפגע המנגנון הטבעי של הגוף בתהליכי ריפוי פציעות, או התהליך המאוד חשוב של יצירת כלי דם עוקפים כאשר יש חסימה של כלי-דם קיימים.


כך עלול הטיפול בAvastin להחמיר מצבים מחלת עורקים כליליים או מחלת עורקים היקפיים.


בעיקר מטרידים תופעות לוואי של יתר לחץ-דם, דימומים, התנקבות המעי, או התנקבות המחיצה האפית. תופעות לוואי אלה לא מתרחשות בהזרקת התרופה לנוזל הזגוגי בעין כיוון שאין להזרקה זו השפעת סיסטמית. באמצעי התקשורת הושמעה ביקורת נוקבת על אישור תרופה כה יקרה שאינה מביאה לריפוי מחלת הסרטן אלא מאריכה את חיי המטופל בחודשים ספורים בלבד. חברות ביטוח רפואי בארה”ב אף סרבו להשתתף בחלק מהוצאות אלה.


 


ההתלבטויות לגבי אישור Avastin לטיפול בסרטן שד גרורתי היו רבות כבר בתחילת תהליך אישור התרופה, כך שפסילתה לאחרונה לטיפול בתרחיש סרטני זה לא באה כהפתעה מרעישה.


המסקנה שעלתה מכל הניסויים הקליניים שקדמו לאישור התרופה היא שאין בה להאריך משמעותית את תוחלת החיים או את איכותם, ומנגד היא עלולה לגרום לתופעות לוואי משמעותיות.


ב-2008 ה-FDA נתן לתרופה אישור בהליך מזורז ובאופן זמני עד לקבלת נתונים נוספים מהניסויים הקליניים שהיו אז במהלכם. זאת למרות שוועדת יועצים בת 9 חברים הצביעה ברוב של 5 נגד 4 נגד האישור, ואף על פי כן התנגדות זו הוסרה!


פאנל מומחים זה הצביע על חולשותיה של התרופה , אך ההחלטה לאשר אותה בא בעיקר על רקע הנתונים שיש בתרופה לכווץ את גודל הגידול, וגררה אחרי מחאות של אונקולוגים נחשבים ושל מועצות להגנה על צרכנות נכונה.


 


ביולי 2010 לאור נתונים של ניסויים קליניים נוספים שוב המליץ אותו פאנל מומחים של ה-FDA נגד השימוש של Avastin בסרטן שד גרורתי, וחברת Genentech  דרשה שיערך שימוע שנערך ביוני 2011 אך גם בעקבותיו הוחלט סופית על שלילת ההמלצה לטיפול במפגע האמור בנובמבר 2011.


באוסטרליה הטיפול הזה עדיין נותר בתוקפו. חברת Roche כבר הודיעה על הפסד רווחים שנתי של מיליארד דולר מהוראה זו לגבי תרופה שהיקף מכירותיה השנתי עמד על 6 מיליארד דולר.  


 


הסיפור של Avastin וסרטן השד המתקדם, הוא סיפור “עצוב” מכל זווית שאנו רוצים לבחון אותו. הוא עצוב משום שהוא עוסק בנשים עם מחלת סרטן שד מתקדמת שחלקן הגדול לא תשרודנה את המחלה. אך הוא עצוב גם בגלל תחושה שלא ניתן לטשטש או לכבס, שהחלטות הרות גורל של קבלת האישורים לטיפולים תרופתיים “מצילי חיים” או לפחות “מאריכי חיים”, מתבררות לעתים קרובות מדי בדיעבד, כהחלטות שלא היו מוצדקות מלכתחילה.


 


כשחברות ענק כמו Genentech ו-Roche מחליטות על רעיון שנשמע מראש סביר והגיוני על נוגדן שימנע אנגיוגניות או את יצירת כלי-דם חדשים, ובכך יאט תהליך של התפשטות גידול סרטני, הן משקיעות מאות מיליוני דולרים בתהליך הארוך, המאוד מוקפד ומייגע של ניסויים קליניים בהיקף גדול, שהם ניסויים תלת שלביים (phases I, II, III), כאשר הערכות הביניים לאחר כל שלב מחליטות על הכדאיות וההצדקה לעבור לשלב הבא.


ככל שהשלביים הניסויים מתקדמים יותר, מספר המטופלים המגויסים לניסויים קליניים אלה בדרך כלל במספר מרכזים רפואיים, ואף בארצות שונות, הולך וגדל.


אך כאן אנו נתקלים מדי פעם בפער הבלתי נסבל בין “תוצאות אופטימיות ומעודדות” של הניסויים הקליניים המוצגים לשיפוט והערכה של ה-FDA, לבין “הממצאים האמיתיים” המתחילים להתברר “מן השטח” כאשר התרופה אמנם זוכה לברכת ה-FDA ועולה על המדפים לשימוש המוני.


 תמיד נשאלת השאלה כיצד ייתכן שתופעות לוואי או אי-יעילות של תרופה המתבררות רק לאחר שאושרה, לא התבררו במהלך הניסויים הקליניים.


האם יתכן, רחמנא לצלן, שהחברה שכבר השקיעה הון עתק בפיתוח התרופה, אינה מציגה את כל הנתונים לאשורם ל-FDA? האם ייתכן שחברות תרופות גדולות ועתירות עוצמה כמו שתי החברות שמאחורי Avastin, יודעות לשכנע את ראשי רשות זו לאשר תרופה לשימוש מסוים, למרות שוועדה מקצועית מומחים הצביעה נגד האישור?


אלה שאלות כבדות ומכבידות, והיריעה כאן לא תאפשר לדון בהן כאן עד תום. אך התהיות נותרות בעינן.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים