מחשבות ולקחים בתום הדור הראשון מגילוי מחלת הכשל החיסוני החריף-איידס

מחשבות ולקחים בתום הדור הראשון מגילוי מחלת הכשל החיסוני החריף-איידס

חלק ג` – לחץ כאן לחלק א` – לחץ כאן לחלק ב`

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

ההיבטים השונים של טיפול תרופתי אידיאלי למלחמה ב-HIV ממש חובקי עולם, הן בשיקול הביולוגי של מציאת נקודת התורפה המשמעותית ביותר לעיכוב התפתחות והתפשטות הנגיף, הן בהיבט של צמצום תופעות הלוואי, ואולי המכשלה הגדולה מכולם-ההיבט הכלכלי של עלות התרופות. אמנם משהוכנס לשימוש קוקטייל תרופות HAART בשנת 1996, הייתה תחושת אופוריה בכינוס האיידס הבינלאומי שנערך אותה שנה בוָונקוּבֶר, וידוע היום שתוחלת החיים ואיכותם בנשאי הנגיף מטופלי HAART עלתה באופן דרמטי. אך בהערכה האחרונה מתברר שבין 60 מיליון איש בעולם הנגועים ב-HIV, פחות ממיליון (!!) מטופלים כיום בטיפול הזה. אכן, בכינוס האיידס ה-13 שנערך לגמרי לא במקרה ב-2001 ב-Durban, דרום אפריקה, שלטה התחושה שעלות שנתית של כ-10 אלפי דולרים לטיפול אישי ב-HAART, נראית דמיונית ומחוץ להישג לטיפול בהמוני הנגועים ב-HIV במדינות העולם השלישי, ואף באלה המוגדרות כ"עניות באופן מתון" כברזיל. ואמנם מתוך 6 מיליון נשאי HIV במדינות האחרונות רק 230 אלף מטופלים בקוקטיל HAART, אך השוֹאָה הגדולה מתחוללת באפריקה: כ-70% מכלל המודבקים ב-HIV בעולם, או 35 עד 40 מיליון איש, חיים באפריקה התת-משוונית, ומתוך כל אלה רק 36 אלף או פרומיל אחד מהנגועים בנגיף, מטופלים ב-HAART נכון ל-2003. ממש לאחרונה החלו יצרני תרופות גֶנֶריוֹת במצוות האו"ם ליצור תרופות אלה במחיר מופחת מיוחד לארצות מתפתחות, באופן שעלות הטיפול השנתית לא תעלה על 500 דולר לאדם. אך גם בכך יש בבחינת "לעג לרש", שהרי באזורים מוכי-HIV אלה סכום זה הוא כל מה שנדרש לאדם לקיומו השנתי.

כשהועלתה בשורת הטיפול ב-HAART בועידת וונקובר, הושמעה הסיסמא:"Hit early, hit hard". זו הייתה מושפעת ממסורת המוכרת ממחלת הסרטן, לפיו ככל שמקדימים בטיפול הכימותרפי, כן ייטב. אך שנתיים לאחר מכן, ב-1998, כבר הִנחו שירותי הבריאות האמריקנים שהטיפול ב-HAART יתחיל באלה שמספר תאי CD4 יורד מתחת לסף של 500 תאים במ"ל דם, או שמספר חלקיקי הנגיף בנפח דם זה עולה על 20 אלף עותקים. ובשנת 2002 ההנחיה לתחילת הטיפול הפכה להיות שמרנית עוד יותר: ההמלצה כעת היא לתת HAART כשתאי CD4 יורדים מתחת לספירה של 350, או שמספר חלקיקי הנגיף עולה מעל 55 אלף. גם מדינות אירופיות אחדות נוקטות באותה גישה. למרות שחוקרים צרפתים בעיקר עדיין מחזיקים בדעה שרצוי להתחיל מוקדם ככל האפשר בטיפול בקוקטיל HAART, העוסקים בדבר בארה"ב רואים בתופעות הלוואי הרעלניות בהווה מכשלה המביאה את המטופלים לנטוש את הטיפול לאחר 3-5 שנים. לדעת האחרונים פיתוח תרופות בהמשך, הנסבלות יותר לטיפול ארוך טווח, יטה שוב את תחילת הטפול לשלבי מחלה מוקדמים יותר. אך נראה שהמציאות היא שמכתיבה מתי יתחיל הטיפול ב-HAART ולאו דווקא ויכוחים תיאורטיים מתי עדיף להתחיל בו. המציאות העגומה מצביעה על כך שברוב המקרים אנשים המודבקים בנגיף HIV, אינם מודעים לעובדה זו, ולעתים קרובות הם נזקקים לעזרה רפואית לראשונה כאשר הם לוקים בתופעות קליניות של מגוון הידבקויות נלוות או מזדמנות (opportunistic) למחלת האיידס כגון דלקות ריאות, תופעות עוריות או מפגעים נירולוגיים. בשלב זה מספר תאי CD4 עומד כבר בממוצע על 100 תאים למ"ל דם, ותחילת הטיפול המתבקש היא כמובן מיידית.

תופעת העמידות-לתרופות הנרכשת על ידי נגיף HIV: בדומה למצוקה אליה נקלעו הטיפולים האנטיביוטיים להתמודדות עם חיידקים פתוגניים כאשר החלו מתבררים ממדי העמידות לתרופות אלה על ידי הופעת זני חיידקים מוטנטים, כן גם התרופות נוגדות HIV לסוגיהן, השרו זנים מוטנטים של הנגיף שאינם מגיבים לטיפול. אכן, טיפול בסוג מסוים אחד ויחיד משפע התרופות נגד HIV, עלול להביא להופעת זן מוטנטי של הנגיף, ואילו טיפול- HAART משולב בדרך כלל מכה בנגיף במספר נקודות חיוניות של מחזור התרבותו, והסבירות להופעת מוטציה נמוכה. אלא שאם המטופל אינו מקפיד על המרשם המשולב, נגיפי HIV בגוף עלולים להתאושש, ואף ליצור זנים מוטנטים שמספרם בדם עולה על זה של נגיף הבר (wild type). כינוס מיוחד הוקדש לנושא זה והוא התקיים בשיקאגו בדצמבר 2001, והודגמה בו התופעה המתגברת של יצירת זני נגיף עמידים לטיפולים השונים, שהגיעה לממדים מאיימים ממש. כאשר נדגמו 1000 מנות דם מאנשים המטופלים ב-HAART, נמצאו בלפחות 78% מתוכן זני HIV העמידים לאחד או יותר מהתרופות הנכללות ב-HAART. אך מה שחמור יותר הוא שתופעת העמידוּת הולכת ומתגברת: שתי קבוצות מחקר מאוד פעילות בנושא HIV, אלה של Little מסן-דייגו ושל Grant מסן-פרנסיסקו, מצאו שבעוד שאחוז הזנים העמידים של הנגיף בין השנים 1995-98 לא עלה על 5.5%, הרי שדגימות שנבחנו לעמידות בשנים 1999-2000 הראו כבר 18.5 אחוזי עמידות! עוד נמצא שבין השנים 1996 ל-2001 היחס בין אנשים שהודבקו באופן טרי בנגיף, מבחינת המציאוּת של זן עמיד לתרופות של הנגיף בדמם, עלה מ-16.7% ל-27.6%, מגמה מדאיגה ביותר. מסתבר שהנטייה המרובה של נגיף HIV ליצירת מוטציות, ניתן לייחסה לשגיאות המתרחשות באנזים הנגיפי RT) reverse transcriptase), החסר את יכולת "ההגהה" (proof reading), דהיינו היכולת לתקן שגיאות המתרחשות בשלבי שונים של התרבות הנגיף בתוך התא הפונדקאי, כגון שלב השתלבות ה-DNA הנגיפי בזה של התא הפונדקאי (insertion), או בשלבי השכפול של פיסות ה-DNA הנגיפי (duplication). כיון ש-HIV מסוגל לייצר יותר ממיליארד חלקיקי וירוס (virions) מדי יום, הרי שבתדירות של יצירת "שגיאות" אלה, יוצר הנגיף כמות נכבדה של נגיפים מוטנטים. היום כבר בוחנות חברות התרופות את השפעת מוצריהן על הנגיף באופן שגרתי, שמא הוא פיתח עמידות כלפיהן. אחד המבחנים המקובלים הוא בהדבקת תאי אדם בתרבית (תאי HeLa) בנגיף HIV ובחינת היצירה של האנטיגן p24 בתאים המודבקים. אנטיגן זה הוא תוצר מובהק של נגיף HIV והוא תוצר של הגן gag של נגיף זה. אם אמנם התרופה הנבחנת להשפעתה הנוגדת-HIV, פוגעת בנגיף שאינו מגלה עמידות כלפיה, ניתן למדוד זאת על ידי ירידת ברמת הייצור של האנטיגן p24, בתאים המודבקים בתרבית על ידי הנגיף. התעשייה הפרמצבטית מנסה להתמודד עם תופעת העמידות הזו, ובין התרופות החדשות נגד HIV הנמצאות כעת בשלבי הערכה ואישור לטיפול קליני נמצאות שלוש תרופות האמורות להתמודד עם תופעת העמידוּת: tipranavir של חברת בּרינגר הגרמנית הפוגעת באנזים הנגיפי protease, וכן שתי תרופות המכוונות נגד האנזים reverse transcriptase, DPC-083 של חברת בריסטול-מאיירס-סקוויב וכן DAPD של חברת Triangle.

גישה בעלת דמיון בניסיונות הטיפוליים של HIV היא ביישום של מה שקרוי pharmacokinetic boosting, בו ממריצים או מעודדים את יעילות פעילותם הקלינית של 2 תרופות או יותר, הניתנות בעת ובעונה אחת, באופן שיש השפעה מטבולית של תרופה אחת על רעותה, המסייעת להגברת יעילותן של התרופות. לדוגמא: Ritonavir, תרופה הפוגעת בפעילות האנזים פרוטאזה של HIV, המעכבת בנוסף גם את אנזימי CYP3A4 המיקרוזומלים, ובכך מאריכה את תקופת מחצית החיים של תרופה אחרת הפועלת אף היא על הפרוטאזה של indinavir ,HIV. לכן נטילת שתי תרופות אלה ביחד, מאפשרת למשל להשתמש במינון נמוך יתר המקובל של Indinavir, וממילא להפחית את השפעות הלוואי הרעלניות שלו.

נראה אפוא שהגישה הטיפולית-תרופתית באלה שכבר נדבקו בנגיף, עדיין ממשיכה להפיק ולנסות תרופות חדשות, והרכבי-תרופות חדשות, אם כי פתרון תרופתי אופטימלי עדיין לא נראה באופק. אם לצטט את המדענים הבכירים ביותר בתחום פיתוח התרופות ל-HIV , הם מבטאים גישה מעט לא אופטימית ביחס לסיכוי לפיתוח תרופה כזו בעתיד הקרוב, בעצם ההתייחסות שלהם אליה כאל "תרופת פלא". Anthony Fauci, העומד בראש מכון הבריאות הלאומי למחלות מדבקות במרילנד מתבטא בכּנות באומרו: "נוסו עד כה ברחבי העולם מאות צורות טיפול בלמעלה מ-20 תרופות האמורות לפגוע בפונקציה זו-או-אחרת של נגיף ה-HIV, אך צריך להודות בכך שעד היום לא הצלחנו לרפא באופן מוחלט אף לא איש אחד".

אך נראה שלא רק בצד הטיפולי של ההדבקות ב-HIV אין בשורות. גם ההיבט המניעתי של מחלת האיידס נראה מקרטע. למרות שנראה היום שהמסר על הסכנה בקיום יחסי-מין בלתי בטוחים עם בני-זוג מזדמנים, או בשימוש רב-פעמי במזרקים המשמשים אף צרכני סמים אחרים בחברותא, כבר הגיעו לכל קצווי העולם, יֶצֶר האדם כנראה באמת רע מנעוריו. המוּדעוּת אמנם קיימת, והשימוש בקונדומים עלה עשרות-מונים, ואף-על-פי-כן לא נראית הדעיכה המתבקשת באחוזי הנדבקים החדשים מדי-שנה. ולא בכדי, שהרי במציאות מתרחשת "שרשרת הדבקה" בה המדביק והמודבק, אינם מודעים להיותם נשאים של הנגיף, לעתים לאורך שנים רבות, מעצם היות הנגיף לָטֶנְטי או סמוי, ואינו מתריע על מה שעלול להתרחש בבוא הזמן. וכך למרבה האסון, המודבק של היום הוא המדביק של מחר, וכך הלאה. וכשמדובר בריכוזי אוכלוסיות באפריקה התת-משוונית ובמוקדים אחדים באסיה כתאילנד, בהם אחוזי הנשאים באוכלוסייה נעים בין 5 עד 25% מכלל הבוגרים הצעירים יחסית, נוצרת "מסה קריטית" כה גדולה של נגיעוּת בנגיף, שמגבירה בעליל את הסיכוי להידבקויות נוספות ולחשש אמיתי מפני הכחדה פוטנציאלית של אוכלוסיות שלמות.

התקווה היחידה שעוד נותרה היא שהמאמץ הרב שמושקע היום בדרך השלישית להילחם ב-HIV, דרך החיסון היעיל נגדו, תִשא פירות בעתיד הקרוב. אך גם בחזית זו אין בשורות בלשון המעטה. כאשר החל בשנות ה-80 המחקר שנועד להפיק נסיוב או חיסון יעיל כנגד HIV, שררה אופטימיות סבירה. העולם ידע כבר מגיפות קשות של נגיפים קטלניים, והצליח להתגבר עליהם, ולראיה אנו יודעים את גורלם של נגיף האבעבועות השחורות שהוכחד, נגיף הפוליו מחולל שיתוק-הילדים שנמצא תחת שליטה, ונגיף דלקת הכבד הנגיפית, Hepatitis B, שנמצא חיסון כנגדו. בתחילה השתמשו בשיטות הנדסה גנטית ליצור פפטידים שהיוו את חלבוני המעטפת של נגיף ה-HIV. אך מכל הפפטידים שנוסו בעבר רק אחד שרד, ולמעשה ממש בימים אלה נערכים בתאילנד, בצפון אמריקה ובאירופה ניסויים של חברת VaxGen לחיסון עם הגליקופרוטאין הריקומביננטי gp120, שהוא מרכיב בולט של מעטפת HIV. התרכיב החיסוני הבא בתור המיוצר על ידי החברה הצרפתית Aventis Pasteur בשיתוף עם VaxGen, למעשה "מחנך" (עושה priming) של מערכת החיסון על ידי הזרקת נשא (vector) חי בדמות נגיף שאינו מסוכן לאדם, canarypox, הנושא בחובו גנים של HIV בתוספת לעידוד מערכת החיסון (booster) עם אותו פפטיד gp120. בחלק מהחיסונים העתידיים שיעילותם נבחנת כעת, מככב החיסון בו DNA של הנגיף HIV משמש כגורם כנגדו מחסנים, כאשר הוא מוחדר לחיה המחוסנת בעזרת נשאים (vectors) שונים כדוגמת נגיף adeno, או fowlpox- נגיף הגורם לאבעבועות בעופות או בעזרת חיידק הסלמונלה ואף בעזרת נגיף הגורם לדלקת המוח בסוסים המוכר כ-Venezuelan equine encephalitis. החיסון כנגד מולקולת DNA עירומה של מחוללי מחלות שונות, ולא כנגד חלבוני מעטפת של אותם פתוגנים מתחיל בשנים האחרונות להיות אטרקטיבי, בעיקר בפתוגנים שעוברים שינויים תכופים בחלבוני המעטפת שלהם, דוגמת הנגיף הגורם ל-Hepatitis C.

אך כמו שהתבטא לאחרונה חתן פרס נובל David Baltimore, מי שעמד ב-5 השנים האחרונות בראש התכנית ליצירת חיסון כנגד HIV, פירות מאמצי החיסון עדיין אינם נראים באופק. המאמצים לרתום תאי T משמידים (killer cells) כחלק מהחיסון התאי של הגוף כעזר לחיסון של יצירת נוגדנים מסיסים כנגד הנגיף, מעוררים תקוות ואכזבות לסירוגין. גם סדרת ניסויים ארוכה בקופים מסוגים שונים, אפריקנים ואסייתים, אותם מדביקים בנגיף שהוא בן-כלאיים של הנגיף המחולל מחלה בבני-אדם, HIV, ונגיף הגדל בקופים SIV, ובחינה של יכולת התפתחות נגיף זה הקרוי SHIV, בעקבות חיסון נגדו, כל אלה מולידים בשלב זה שלל ממצאים בלתי ניתנים להסבר. אנו עדיין רחוקים ממציאת פיתרון חיסוני כנגד HIV. נגיף זה והמחלה שהוא מחולל, הם כרגע היעד המחקרי מהמרכזיים ביותר במחקר הביולוגי העולמי. ובהתחשב במסת הקורבנות של נגיף זה ב-20 השנים האחרונות, ואלה שבדרך, כאשר אחוז אחד מכלל האוכלוסייה העולמית כבר ניגף בפניו, זוהי אולי מלחמת העולם השלישית.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע