מחשבות ולקחים בתום הדור הראשון למחלת הכשל החיסוני החריף-איידס

מחשבות ולקחים בתום הדור הראשון למחלת הכשל החיסוני החריף-איידס

חלק ב` – לחץ כאן לחלק א`

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

במאי 2003 הביא הנשיא בּוּש לאישור בפני הקונגרס תקציב מיוחד בסך 15 מיליארדי דולרים למלחמה במחלת האיידס, כאשר בתוכו כלולה עזרה בולטת לטיפול תרופתי בנשאי הנגיף HIV, במדינות אפריקה. תקציב נדיב זה לא הפליא את צירי בית הנבחרים, שאף תמכו בו בהצבעה כמעט גורפת. בגבעת הקפּיטול שולטת התחושה שהמלחמות המתנהלות בעיראק, ובאפגניסטן הן ברות-חלוף. אך האויב הקשוח, הקטלני ואולי אף הקָשֶה להכנעה מכולם, הוא דווקא הזעיר ביותר בממדיו, נגיף ה-HIV. יודעי דבר מספרים שהנתון שהרשים ביותר את הנשיא בּוּש ותרם לנחישותו לתמוך בתקציבי-ענק למלחמה במחלת האיידס אף במחוזות רחוקים כאפריקה ואסיה, הוא המספר הגואה של ילדים רכים הנופלים קרבן למחלה זו: בשנת 2000 מתו בעולם כולו ממחלות שונות 10 מיליוני ילדים רכים בגיל שמתחת ל-5 שנים, ומספר זה חוזר על עצמו מדי שנה. כשליש מתוכם לא הוציאו את שנתם החמישית כתוצאה ממומים ומחלות גנטיות קשות וקטלניות, וכל השאר ממגוון מפגעים כשלשולים בלתי פוסקים (22%), דלקת ריאות (21%), תשניק או העדר נשימה (asphyxia) בלידה או סמוך לה (10%), מלריה (9%) וכך הלאה. אך אחד הנתונים הסטטיסטיים הנמצא ב-20 השנים האחרונות במגמת עליה מתמשכת, הוא שכ-3% מכלל הילדים הרכים שנפטרו בשנת 2000 בעולם (או 312,000 ליתר דיוק), נפטרו מעצם היוולדם לאימהות חולות באיידס או נגועות בנגיף HIV. מאוד עצוּב: כל יום מתים ברחבי העולם כאלף פעוטות שכל חטאם בכך שהם נולדו לאימהות נגועות במחלה.

אכן בעשרים השנה שחלפו מאז גילויו נלמד רבות על הביולוגיה של נגיף מתעתע זה, ועדיין לא נמצאה תרופת הקסם לטיפול בו, ואולי כדאי להקדיש דברים לגלגולים הרבים שעברו הטיפולים התרופתיים בנשאי HIV בדור האחרון, ונתחיל דווקא עם האחרון בהם. ב-13 במרס 2003 אישרה רשות המזון והתרופות בארה"ב (FDA) ומייד אחריה הרשות האירופית המקבילה, לשימוש את התרופה האחרונה בסדרה ארוכה של תרופות למלחמה בנגיף HIV, הגורם למחלת ה-AIDS. מדובר ב-Enfuvirtide, שמייצג את התרופה הראשונה הפוגעת ביכולת החדירה של הנגיף לתאי הפונדקאי. המינון המומלץ של תרופה זו הוא בשתי הזרקות יומיות של 90 מיליגרם כל אחת, אל מתחת לעור, כאשר תקופת מחצית החיים של התרופה בדם היא 3.8 שעות.

מנגנון העיכוב על פיו מונעת התרופה Enfuvirtide את חדירת נגיף HIV לתאי המטרה שלו מורכב ומעניין. מעטפת הנגיף מכילה בין השאר גליקו-חלבון המורכב משתי תת-יחידות המחוברות אחת לשנייה בקשר שאינו קו-וולנטי, ומדובר בשני גליקו-חלבונים שסימונם gp120 ו-gp41. נגיף ה-HIV מחולל את הנזק שלו בהיקשרו ובחדירתו לתאי המטרה שלו, שזוהו כלימפוציטים הנושאים את האנטיגן +CD4. הנגיף נקשר את הקולטן המתאים לו על פני תאי CD4, ואז המרכיב הנגיפי gp120 מגיב עם הקולטן CD4. התקשרות זו גורמת למספר שינויים מבניים בשתי המרכיבים הנגיפיים CD120 ו-CD41, ובהמשך חלק ממרכיב ה-gp41 חודר או ננעץ לתוך הממברנה של תא המטרה-CD4, מה שמְקָרֵב את ממברנות תא המטרה ותא הנגיף עד כדי מגע של ממש, ואז מתקיים למעשה איחוי (fusion) בין הנגיף לתא CD4. מולקולת התרופה Enfuvirtide פועלת על ידי שהיא נקשרת למרכיב הנגיפי gp41, ומונעת את האיחוי בין הנגיף לתא המטרה שלו.

מה שמונע את ההתלהבות של קהיליית הנזקקים לתרופה זו בעולם מעצם הידיעה על הופעתה, היא העלות היוצאת דופן שלה. תהליך הסינטיזה בייצור התעשייתי של Enfuvirtide (ובשמותיו הנרדפים Fuzeon או T-20) הוא מורכב במיוחד, ונדרשים 106 שלבים בסינטיזה הכימית של התרופה ,כאשר בדרך כלל נדרשים רק ארבעה או חמישה שלבים כאלה ליצור תרופות אחרות. חומרי הגלם הנדרשים לייצור של תרופה חדשה זו יקרים במיוחד, ולמעשה כדי לייצר קילוגרם אחד של Enfuvirtide, נזקקים ל-45 ק"ג של חומרי מוצא. כל זאת מביא למחיר מרקיע-שחקים עבור הטיפול בתרופה זו שמסתכם על פי הערכה ב-20,500 דולר לשנה.

הניסיונות משך כמעט שני עשורים לנסות ולהגן מפני הדבקה של HIV, או לטפל טיפול תרופתי באלה שכבר נדבקו בנגיף, הם מהסיפורים היותר מרתקים ואתגריים ברפואה בת זמננו, אם כי במבחן התוצאה עדיין לא הבשילו כדי פתרון סופי ויעיל. עוד זכורים הניסויים הקליניים בשנות ה-80 להכין חיסון או נסיוב יעיל כנגד HIV, כפי שמקובל לגבי נגיפים רבים אחרים התוקפים אותנו. עד מהרה התברר ששיעור המוטציות של נגיף זה מביא לשינויים בלתי פוסקים בהרכב חלבוני המעטפת שלו באופן שזנים שונים של הנגיף מראים שוֹנוּת של כ-30% בהרכב חומצות האמינו במעטפת שלהם. בשלב מסוים אף התעוררה אופטימיות שמא הכנת תרכיב כנגד gp120 שהוא גליקופרוטאין חשוב על מעטפת הנגיף יצליח לנטרל אותו, אך גישה זו נזנחה. באמצע שנות ה-80 עלתה המחשבה של ייצור תעשייתי בשיטות הנדסה גנטית של מולקולת CD4, הקולטן החלבוני של הנגיף על פני הלימפוציטים והזרקתה לגוף, כדי שתשמש כמולקולת הסחה –(decoy molecule). הרעיון היה נבון ואף מבטיח: אם "נציף" את הגוף בהזרקה תוך- ורידית במיליוני עותקים של חלבון CD4, יוטעה נגיף ה- HIV וייקשר אל מולקולות CD4 המוזרקות, במקום להיקשר אל קולטני CD4 על פני התאים, וכך ינוטרל הנגיף. אך מי יידע את נפשו של נגיף רטרו זעיר זה, שמצא דרך להתחמק מאימת מולקולות ההסחה CD4.

הדור הראשון של תרופות נגד הנגיף היו מכוונות כולן כנגד פעילות האנזים Reverse transcriptase. במרץ 1987 אושרה התרופה הראשונה בסדרה זו, AZT (זידוֹבוּדין), באוקטובר 1991 יצא לשוק ddI (דידנוזין) ומייד אחריו ddC (זלציטבין). מיטב חברות התרופות יצרו אותן: גלקסו-סמית-קליין, בריסטול-מייארס-סקוויב והופמן לה-רוש. אך האכזבה לא אחרה לבוא, ובקונגרס AIDS הדו-שנתי שהתקיים בשנת 1993 בברלין, עמדה באוויר תחושה של דכדוך. שלוש התרופות האלה בנפרד, או אף במשולב, במקרה הטוב הוסיפו מספר מועט של שנות חיים לחולי איידס. בשנים 1994-1995 יצאו שתיים מהחברות האמורות, בעוד 2 תרופות המכוונות גם הן כנגד האנזים RT: (סטבוּדין) d4T וכן 3TC (למינוֹבוּדין), אך גם תוספת זו לארסנל התרופות לא הביא לתמורה המיוחלת. יתרונה של 3TC בתופעות הלוואי היחסית מועטות שלה, אך ארבעת התרופות שקדמו לה גרמו לכאבי בטן, לבחילות ולכאבי ראש. AZT כעבור זמן ממושך של טיפול פגעה במח העצם, וכתוצאה מכך לאנמיה. התרופות האחרות גרמו לעתים לפגיעה בעצבים היקפיים, ו-ddI אף היה עלול לגרום לנזק בבלוטת הלבלב.

אי-התממשות התקוות עם משפחת התרופות נוגדות RT, הביאה תוך פרק זמן קצר (נובמבר 1995-מרץ 1996) ליציאתן לשוק של 3 תרופות שפעלו כולן כמעכבות של פעילות האנזים Protease, אותו אנזים החיוני בשלב "התבגרותו" של נגיף HIV והפיכתו לחלקיק בעל פוטנציאל הדבקת תאים חדשים. שלושת מעכבים אלה: saquinavir תוצרת הופמן-לה-רוש, ritonavir של Abbott ו-indinavir של Merck. ואמנם ב-1996 החל לכאורה שלב חדש בטיפול בהדבקה ב-HIV שהביא איתו תקווה מחודשת: החל טיפול תרופתי משולב של קוקטיל תרופות שכלל את התרופות נגד RT עם אלה מעכבות הפרוטאזה. מתכונת תרופות משולבת זו נקראה HAART או Highly active anti-retroviral therapy. רוח חדשה החלה מנשבת בתחום כה טרגי וטעון זה של מחלת איידס. עדויות החלו מופיעות על ירידה במספר חלקיקי הנגיף בדם לרמה שהייתה מתחת לסף הגילוי בשיטות המקובלות. תאי המטרה של נגיף HIV שהלכו והושמדו עם התקדמות המחלה עברו תפנית ומספריהם החלו לעלות. אגפים בבתי חולים המיועדים לחולי איידס החלו מתרוקנים מחוליהם, ויחידות הוספיס של חולי איידס סופניים אף הן נראו מאוכלסות פחות מבעבר. אך כמקובל לגבי מפגעים קליניים אחרים, גם כאן התקוות שמא תרופות משולבות אלה יכחידו לחלוטין את הנגיף התבררו כמרחיקות לכת. מבחנים רגישים הוכיחו שהנגיף "מצא מסתור" באתרים שונים בגוף, שהיו מחייבים עשרות שנות טיפול עד להכרזת הגוף כ"נקי מכל נגיף". פירושו של דבר שהאדם הנגוע ב-HIV צריך להתמיד בנטילת תרופות כל ימי חייו. כמו כן הסתבר שטיפול ארוך טווח בקוקטיל HAART לא מונע את תופעות הלוואי המוכרות: כל שלושת התרופות המעכבות פרוטאזות גורמות לבחילה, שלשולים והקאות. אינדינביר גורמת לכאבי גב חזקים, ריטונביר משפיעה על תפקודי הכבד וסקווינביר מאבדת מיעילותה בשל ספיגה לקויה שלה. היה גם ידוע שתרופות אלה מביאות לאנמיה, אך כבר ב-1999 החלו להופיע עדויות ראשונות שמטופלי HAART מראים שינויים מורפולוגיים, כגון מרבצי-שומן מוזרים (lipodystrophy), בעיות של חריגות מטבוליות המובילות לבעיות דמויות-סוכרת, עצמות שבירות, ואף מחלת לב. כל אלה הביאו חלק מהמטופלים להפסיק את הטיפול במשלב תרופות HAART. אך למרות תופעות הלוואי אין ספק שעם התחלת הטיפול ב-HAART הנתונים המספריים של מחלות ומקרי המוות הקשורים לאיידס, צנחו באופן דרמטי.

אך כמובן שאין לראות במִשלב תרופות HAART נוסחה או פיתרון סופי. אכן ניסוי קליני שנערך בסן-דייגו הראה שנשאי HIV שמספר תאי CD4 במיליליטר של דמם היה בממוצע 144 בתחילת הטיפול ב-HAART ב-1996, נראים טוב ומתפקדים היטב 7 שנים לאחר מכן. הקוקטיל שלהם כולל AZT, ו-3TC מעכבי האנזים RT וכן את מעכב הפרוטאזה indinavir. לשם המחשה יודגש שאנשים בריאים לחלוטין מכילים בדמם בין 600 ל-1,200 לימפוציטי CD4 במ"ל דם, ואילו חולי איידס מוגדרים אלה שמספר זה יורד מתחת ל-200. אך לא תמיד HAART יעיל כל כך: מחקר גדול בבית החולים הגדול בבוסטון Mass General שפורסם ב-2001 הראה שמטופלים שמספר תאי CD4 בדמם עמד בממוצע רק על 87 תאים למ"ל בתחילת אותו טיפול, זכו אך לתוספת חיים ממוצעת של 3.5 שנים. אך הבעיה העיקרית בטיפול ב-HAART במושגים כלל עולמיים, היא הנטישה וחוסר היכולת של המטופלים להתמיד בו מעבר לתקופה ממוצעת של 4 שנים. פרק זמן קצר מדי שאחריו תתחיל שוב התרבות הנגיף והרס תאי CD4.

נראה שהתעשיות הפרמצבטיות ולחץ דעת הקהל העולמית שהביאה כעת לתקציבי עתק למחקר, מביאים להמשך המאמץ ליצור תרופות משופרות עוד יותר, שנראה עד כה כמאמץ מעט סיזיפי. חברת התרופות GlaxcoSmithKlein ממשיכה במרץ להנפיק תרופות כנגד האנזים RT כמו abacavir, כנגד האנזים הנגיפי פרוטאזה –amprenavir, ואף החלה לשווק קוקטיילים של 2 תרופות בכמוסה אחת (AZT פלוס 3TC) או אף 3 תרופות בכמוסה אחת (AZT ,3TC ו-abacavir) להקל על המטופלים את מעמסת נטילת התרופות מספר פעמים ביום. רק להמחשה, חלק מהתרופות המצויות היום בשוק כמו saquinavir או amprenavir ניתנות במינון של 16 עד 18 טבליות ליום (!) ונקל להבין את אי-הנוחות בעיסוק היום-יומי המעיק בעצם נטילת התרופות. נכון לאמצע שנת 2003 נמצאים בשלבי הערכה שונים בניסויים קליניים מספר תרופות נוגדות-HIV, שיאושרו ודאי לשימוש במהלך השנתיים הקרובות. חברת Trimeris אינה מסתפקת ב-Enfuvirtid שהוזכרה למעלה בהיותה התרופה הראשונה שמנסה למנוע את עצם חדירת נגיף ה-HIV לתאי CD4, ומנסה בנוסף את התרופה שכינוייה T-1249 הפועלת על פי אותו עיקרון. מעכבי פרוטאזה חדשים כ-atazanavir ו-tipranavir ממש לפני אישור לשימוש, ואולי עוד נזכיר בחטף עוד שתי תרופות ראשונות מסוגן הפועלות נגד האנזים הנגיפי integrase (אותו אנזים המסייע ל-DNA של ה-HIV להשתלב אל תוך ה-DNA של התא הפונדקאי). חברת Merck בשלב ראשוני של ניסוי התרופה L870,810 וגלקסו-סמית-קליין בוחנות את S-1360. אחד הלקחים במאבק התרופתי הממושך נגד נגיף HIV, הוא דבר יצירת מוּטנטים של HIV המגלים עמידות לתרופות אלה. ועל כך בכתבת ההמשך.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע